良性前列腺增生与膀胱癌相关性的研究进展

顾君，何泽喜，栾婷，王剑松，丁明霞

(昆明医科大学第二附属医院泌尿外科 云南省泌尿系统疾病临床医学中心，昆明 650101)

膀胱癌是全球第十大常见癌症[1]，且目前的膀胱癌大多为非肌层浸润性膀胱癌(non-muscular invasive bladder cancer，NMIBC)。NMIBC首次治疗后的复发率约为70%，其中10%～20%可进展为肌层浸润性膀胱癌[2]。膀胱癌的发生发展与众多危险因素相关，包括性别、吸烟、饮酒史、代谢综合征、血吸虫病、化学物质接触史等[3-5]。部分男性膀胱癌患者会合并良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia，BPH)，但BPH是否为膀胱癌的危险因素目前仍存在争议。据统计，约56%的70岁以上的男性存在BPH所致的下尿路症状，如尿频、尿急、夜尿、尿不尽、尿滴沥、排尿困难以及排尿过程中的尿流弱或中断等[6]，不仅严重影响患者的生活质量，还可因泌尿道梗阻导致一系列病理生理改变，促进泌尿系肿瘤的发生发展。Hung等[7]研究发现，BPH与前列腺癌的相对患病风险增加有关，且可能涉及雄激素信号、细胞凋亡、氧化应激和微生物感染等机制。另有荟萃分析显示，与无BPH患者相比，BPH患者前列腺癌的患病风险增加1.93倍，同时BPH还可增加膀胱癌的患病风险[8]。但BPH是否为膀胱癌的危险因素以及其具体发病机制目前均尚未完全阐明。现就BPH与膀胱癌相关性的研究进展予以综述。

1 BPH与膀胱癌流行病学的相关性研究

目前关于BPH与膀胱癌发病率相关性的流行病学研究结果尚存在争议，但大多数研究支持BPH会增加膀胱癌的发病率。如Nakata等[9]的研究发现，与无BPH患者相比，BPH患者的膀胱癌患病风险更高。此外，一项针对亚洲人群的回顾性队列研究发现，BPH患者膀胱癌的发病风险增加4.11倍[10]。另一项前瞻性队列研究对30 183例男性随访14年，结果显示随访期间该队列新发膀胱癌476例，且排尿功能障碍与膀胱癌发生风险呈显著正相关，伴有严重尿路闭塞症状男性膀胱癌的患病风险增加64%[11]。此外，一项纳入2项病例对照研究和4项队列研究的荟萃分析也显示，BPH与膀胱癌患病风险增加相关，且各研究间无显著异质性[8]。

但也有少数研究认为BPH并不会增加膀胱癌的患病风险。如Kang等[12]通过评估79 280例BPH患者罹患膀胱癌的风险发现，BPH人群膀胱癌的总体发生风险并未显著增加；Greenwald等[13]通过11年的随访发现，BPH患者与健康对照者的膀胱癌患病风险比较差异无统计学意义。但以上两项研究关于BPH与膀胱癌研究的具体细节描述较少，其试验设计的科学性和严谨性也尚待考证。

2 BPH与膀胱癌相关的可能机制

2.1致癌暴露 BPH可增加膀胱癌患病风险的一个最主要原因是下尿路机械性梗阻所致的致癌暴露。一方面，长时间的尿路梗阻可导致尿液中的β-葡萄糖醛酸酶活性增加，使某些物质被分解为1-氨基萘等致癌物质[14]；另一方面，排尿功能障碍导致膀胱残留更多尿液，延长尿路上皮暴露和接触潜在致癌物的时间，促进膀胱细胞的致癌过程[15]。这一观点与Matsumoto等[16]的动物模型实验结果一致，该研究发现，部分膀胱出口梗阻可导致膀胱增生、肥大，而长时间暴露于致癌物可导致NMIBC的发病率增加。还有报道显示，排尿犹豫与膀胱癌风险增加密切相关[11]，这可能是由于膀胱内的残余尿量增加了潜在致癌物质与尿液和膀胱尿路上皮的接触时间，导致膀胱癌发生风险增加。而高液体摄入量(尿液浓度较低或排尿频率更高)可有效稀释尿液中的代谢物浓度，在增加排尿频率的同时还可减少尿路上皮暴露于致癌物的时间，从而降低罹患膀胱癌的风险[17]。以上研究均表明，BPH所致的致癌暴露可增加膀胱癌的发生风险。

2.2性激素

2.2.1雄激素 雄激素是BPH发生的必要物质。睾丸与肾上腺合成的睾酮进入前列腺细胞后，在5α-还原酶作用下转化为活性代谢物双氢睾酮，而双氢睾酮与雄激素受体(androgen receptor，AR)结合可触发一系列结构和构象变化，导致热激蛋白释放，从而形成同型二聚体并易位至细胞核中与雄激素反应元件相结合，诱导靶基因的转录调控，进而引起前列腺细胞增殖，促进BPH的发展[18]。此外，雄激素对于膀胱癌的发生发展也具有重要意义。Gil等[19]研究发现，发生构象改变的AR可通过直接与磷脂酰肌醇-3-激酶的p85α亚基相互作用导致蛋白激酶B和糖原合成酶激酶-3β磷酸化，而蛋白激酶B和糖原合成酶激酶-3β信号通路的激活在膀胱癌进展中起重要作用；研究还发现，雄激素/AR信号转导与真核起始因子4E的磷酸化有关，可促进膀胱细胞发生上皮-间充质转化。此外，雄激素介导的AR信号通路还涉及细胞色素P450、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶等的活性调节，这些酶均有利于芳香胺等膀胱致癌物质的代谢和解毒[20]。综上，雄激素/AR在BPH和膀胱癌的发生发展中起重要作用，而靶向雄激素/AR有望成为BPH和膀胱癌的治疗策略。

2.2.2雌激素 雌激素和雌二醇在BPH发生过程中也具有重要作用。Yang等[21]发现，雌激素诱导的G蛋白偶联受体30可触发内质网释放钙离子，增加线粒体钙离子浓度，从而诱导前列腺上皮细胞凋亡，而雌激素水平下调可导致前列腺上皮细胞异常增殖，进而诱导BPH的发生。Chen等[22]发现，BPH患者前列腺组织中的雌激素受体表达呈区域依赖性的特点，在体外，雌激素可通过上调CC趋化因子受体3、CXC趋化因子配体9和白细胞介素(interleukin，IL)-10的表达水平，下调CC趋化因子受体4和IL-17C的表达水平，促进原代前列腺基质细胞增殖，表明雌激素介导的细胞增殖在BPH发生过程中起重要作用。

早期关于雌激素与膀胱癌相关性的研究发现，给予去势雄性大鼠合成雌激素己烯雌酚可显著降低N-丁基-N-(4-羟丁基)亚硝胺诱发的膀胱癌的发生率[23]，表明雌激素可预防膀胱癌的发生。流行病学调查发现，与绝经前女性相比，绝经后女性膀胱癌的发生风险更高，而初潮年龄较大(≥15岁)、经产以及应用雌孕激素联合治疗均与较低的膀胱癌风险相关[24-25]。此外，Shen等[26]发现，应用外源性雌激素(17β-雌二醇)可导致膀胱癌细胞体外生长增加，而抗雌激素药物(如4-羟基他莫昔芬和雷洛昔芬)可有效抑制膀胱癌细胞的生长，为膀胱癌的治疗提供了新思路。

2.3炎症通路 炎症是机体应对致炎因子产生的一种自限宿主防御反应，但长期反复的慢性炎症会产生大量的炎症介质和效应分子，导致不可逆的细胞损伤，甚至导致肿瘤的发生。目前研究发现，核因子κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)信号通路作为经典的炎症相关通路，在BPH和膀胱癌的发生发展中起重要作用[27]。

Cao等[28]通过检测120个BPH样本发现，NF-κB蛋白主要在前列腺上皮细胞和前列腺基质细胞的细胞质和细胞核中表达，在正常组织中较少表达。Sun等[29]研究发现，BPH组织中的三结构域蛋白52水平显著升高，并通过肿瘤坏死因子受体相关因子2泛素化正向介导NF-κB信号通路，上调肿瘤坏死因子-α的表达，从而使BPH细胞的增殖能力增强。还有报道显示，NF-κB通路激活可诱导促炎性细胞因子IL-1β、IL-6、肿瘤坏死因子-α和环加氧酶2表达升高以及B细胞淋巴瘤/白血病-2(B-cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2)/Bcl-2相关X蛋白(Bcl-2 associated X protein，Bax)比值显著增加，促进前列腺细胞生长，导致BPH的发生和进展[30]。

此外，NF-κB信号通路与膀胱癌的发生发展也密切相关。Xiong等[31]发现，Nudix水解酶21作为人类肿瘤抑制因子，可通过Wnt/β联蛋白和NF-κB信号通路调节膜联蛋白A2和LIM激酶2的表达，抑制膀胱癌细胞增殖、迁移和侵袭。此外，Cheng等[32]研究发现，甲基转移酶样3介导的N6-甲基腺嘌呤修饰通过NF-κB/Myc信号网络促进膀胱癌细胞增殖、侵袭和体外存活率以及体内致瘤性。而RNA结合蛋白QKI可通过下调腺病毒E2启动子结合因子3和NF-κB信号通路的表达抑制膀胱癌细胞的生长和侵袭能力[33]。以上研究表明，NF-κB信号通路改变可导致BPH与膀胱癌之间相互影响，因此可作为BPH和膀胱癌诊治的潜在靶点。

2.4微生物菌群失调 研究表明，泌尿道、胃肠道以及口腔中的微生物均有助于维持机体免疫平衡，微生物菌群失调可诱发全身炎症状态，影响全身激素水平，甚至导致肿瘤的发生[34]。BPH所致的尿路感染常伴随尿道微生物菌群的改变，其中最常见的病原体是尿路致病性大肠埃希菌。Xu等[35]发现，与正常组织相比，尿路上皮癌患者尿液中的链球菌丰度显著升高，表明尿路上皮癌可能与尿道微生物菌群改变有关。Wu等[36]研究表明，男性膀胱癌患者的不动杆菌和厌氧球菌水平均显著高于非肿瘤对照者。另一项关于泌尿道微生物群落的研究表明，膀胱癌患者尿液中的细菌多样性高于非膀胱癌患者，且膀胱癌患者尿液中的链球菌、双歧杆菌、乳杆菌、韦永氏菌和放线菌种属与正常对照者比较差异有统计学意义，同时膀胱癌患者尿液中的菌群具有独特的模式[37]。此外，卡介苗可预防浅表性膀胱癌复发[38]，口服益生菌也可抑制和预防膀胱癌[25]，这些均表明尿道菌群的改变与膀胱癌有关，但尿微生物群在尿路上皮黏膜部位的具体作用机制仍需要进一步研究验证。

2.5细胞凋亡 细胞凋亡是细胞通过基因的激活、表达和调控实现自主、有序死亡的过程，其中最受关注的是Bcl-2蛋白家族和胱天蛋白酶(caspase)家族[39]。Yuan等[40]研究发现，与正常前列腺组织相比，BPH组织中的抗凋亡蛋白Bcl-2的表达水平显著升高，而促凋亡蛋白Bax的表达水平则显著降低。Li等[41]研究发现，长期高脂饮食可通过促进BPH模型大鼠Bcl-2和caspase-3的表达、抑制Bax的表达，对前列腺细胞产生抗凋亡作用，导致BPH的发生。还有研究发现，降低凋亡抑制因子Bcl-2和Bcl-xL水平以及提高促凋亡因子Bax和caspase-3的水平可有效抑制BPH的发展[42]。

此外，细胞凋亡在膀胱癌发生发展过程中也具有重要意义。作为膀胱癌的致癌基因，INK4基因座中反义非编码RNA水平降低可导致膀胱癌细胞中的Bcl-2水平降低，Bax、细胞色素C、Smac以及裂解的caspase-9、caspase-3、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶增加，从而抑制膀胱癌细胞增殖并促进其凋亡[43]，表明致癌基因INK4基因座中反义非编码RNA通过内在的凋亡途径参与并调节膀胱癌细胞的增殖和凋亡。Chen等[44]研究证实，长链非编码RNA肺癌相关转录本1可通过靶向miR-181c-5p介导膀胱癌Bcl-2和神经钙黏素的表达降低以及Bax和上皮钙黏素的表达增加，从而增强膀胱癌细胞的迁移和侵袭能力。此外，非甲基化的胞嘧啶鸟嘌呤二核苷酸的脱氧寡核苷酸也可以级联方式通过caspase-3-Bax/Bcl-2-p53轴上调caspase-3、p53和Bax的表达，并抑制Bcl-2的表达，使膀胱癌细胞停滞于G0和G1期，进而诱导其凋亡[45]。由此可见，细胞凋亡不仅与BPH密切相关，还在膀胱癌的发生发展过程中发挥重要作用，提示BPH与膀胱癌可相互影响，介导细胞凋亡有望成为治疗BPH和膀胱癌的有效手段。

2.6氧化应激 氧化还原状态平衡是维持细胞生存和发挥各种生物功能的基础，而氧化应激作为一种机体内氧化/抗氧化作用平衡紊乱的状态，是导致衰老和疾病的重要原因之一。Pace等[46]通过分析BPH患者血浆中的氧化标志物发现，BPH患者体内的氧化还原平衡状态被打破，其中抗氧化酶活性显著降低，导致氧化应激和DNA损伤水平显著升高。此外，Li等[41]发现，长期高脂饮食可导致前列腺组织增生，其机制可能与信号转导及转录活化因子3/NF-κB和核转录因子E2相关因子2介导的氧化应激通路有关。

此外，氧化酶与抗氧化酶失衡也参与了膀胱癌的发生发展过程。Islam等[47]研究发现，膀胱癌患者肿瘤组织中的脂质、蛋白质和核酸过氧化标志物水平均显著升高，而抗氧化酶(超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽和对氧磷酶)活性均显著降低。Gecit等[48]发现，膀胱癌组织中的氧化剂(丙二醛、一氧化氮、脯氨酸酶)水平较高，而抗氧化剂(超氧化物歧化酶、谷胱甘肽、谷胱甘肽过氧化物酶)水平则低于正常膀胱组织，表明氧化剂与抗氧化剂失衡在膀胱癌的病因学中具有潜在作用，抗氧化剂可能对膀胱癌的预防和治疗有益。以上研究表明，氧化应激可导致细胞内的抗氧化剂水平降低，造成细胞DNA损伤、蛋白质破坏，进而影响肿瘤细胞的增殖、凋亡、分化、迁移等。

3 NMIBC共病BPH的治疗选择

目前临床治疗BPH和NMIBC最常见的手术方式分别是经尿道前列腺切除术(transurethral resection of the prostate，TURP)和经尿道膀胱肿瘤切除术(transurethral resection of bladder tumour，TURBT)。TURP和TURBT的手术部位邻近且均经尿道入路，若能为共病患者行同期手术治疗，不但可避免重复麻醉和多次住院的烦琐过程，减轻患者痛苦，还可提高患者的生活质量，减轻医疗负担。但同期手术会增加手术时间和术中出血量，是否会增加术后并发症还需进一步探讨；此外，同时行TURP和TURBT手术理论上还可导致肿瘤细胞种植，增加膀胱颈和前列腺窝的肿瘤细胞种植风险。

目前，关于NMIBC共病BPH患者是否行同期手术尚未达成共识。2012年，Picozzi等[49]针对同期行TURBT和TURP治疗的安全性问题进行荟萃分析，该研究共纳入8项符合条件的临床试验，共1 234例参与者，其中634例患者同期行TURBT和TURP治疗，另600例患者单独行TURBT治疗，结果发现，同期接受TURBT和TURP治疗并不会产生任何负面的肿瘤学结果，对共病患者的临床治疗选择具有重要的指导意义。另一荟萃分析纳入9项回顾性研究和3项随机对照试验，结果显示，与单独行TURBT的膀胱癌和BPH患者相比，同期行TURP和TURBT手术治疗的膀胱癌和BPH患者术后肿瘤总复发风险、膀胱颈和前列腺尿道的肿瘤细胞种植风险、肿瘤进展风险均未增加[50]。总之，同期手术治疗对NMIBC共病BPH患者是一种安全、有效的选择。

4 小 结

BPH和膀胱癌是目前公认的两大全球公共卫生问题。BPH可增加膀胱癌的患病风险，且可能与致癌暴露、激素、炎症通路、微生物菌群失调、细胞凋亡、氧化应激等机制有关，但具体机制仍有待进一步研究明确。此外，目前相关的研究多为回顾性队列研究，缺乏高质量的前瞻性随机对照试验，且部分研究年限较早，试验设计条件也存在差异，因此难以进行有效的循证分析。基于目前BPH与膀胱癌相关性的认识，临床应更加重视对BPH患者泌尿系统疾病的常规筛查，以期通过针对BPH的治疗干预达到异病同治的目的，从而提高患者的生活质量。