复方樟柳碱注射液治疗前部缺血性视神经病变有效性和安全性的Meta分析
2022-08-10廖良王妍韦企平
廖良 王妍 韦企平
1北京中医药大学东方医院眼科，北京 100078；2北京中医药大学第二临床医学院，北京 100078
前部缺血性视神经病变(anterior ischemic optic neuropathy，AION)是视神经营养血管循环障碍所致的常见眼病，多见于老年人。AION临床特点为无痛性的视力突然下降，患眼视盘水肿，视野多出现与生理盲点相连的扇形或神经纤维束样缺损。AION多由供应视盘的睫状后短动脉短暂的无灌注或低灌注所致，治疗时应避免使用强效全身扩张血管药物，以免进一步降低睫状后短动脉的灌注压。复方樟柳碱注射液(compound anisodine，CA)主要通过激活微血管自律运动来增加局部供血供氧，而非扩张血管，故正常剂量CA并不会引起供血动脉灌注压降低及全身血压下降。CA在临床应用已达二十余年，国内已形成CA临床应用专家共识，为其治疗缺血性眼部病变提供规范性指导。近年来大量文献报道CA治疗缺血性视神经病变均取得不同程度疗效，但尚缺乏最新的循证医学评价。本研究拟对CA治疗AION的有效性和安全性进行系统评价，并按PRISMA规范进行报告，以期为CA的临床合理用药提供依据。
1 资料与方法
1.1 检索策略
由2名研究者独立检索PubMed、Cochrane图书馆、Web of Science、中国知网、万方数据库、中文科技期刊全文数据库和中国生物医学文献光盘数据库自1978年1月至2021年6月发表的与CA治疗AION相关的文献。英文检索词为“compound anisodine”、“anterior ischemic optic neuropathy”，以主题词和自由词联合方式进行检索；中文检索词为“复方樟柳碱”、“缺血性视神经病变”。
1.2 文献纳入标准和排除标准
纳入标准：(1)研究类型 随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)；(2)研究对象符合2015版《我国非动脉炎性前部缺血性视神经病变诊断和治疗专家共识》中AION诊断标准的患者；(3)干预措施 治疗组干预措施包括CA治疗，对照组治疗措施不包括CA；(4)结局指标 主要结局指标，即能反映治疗效果的相关指标，如治疗有效率，同时包括视力、视野指标、视网膜神经纤维层(retinal nerve fiber layer，RNFL)厚度中的1项或多项结局指标；次要结局指标，不良反应的描述。排除标准：(1)非随机对照临床试验以及文献综述、病例报告等；(2)重复发表的文献；(3)干预措施不符合要求；(4)无有效指标数据；(5)无法获取全文的文献。
1.3 资料提取和文献质量评价
由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第3名研究者协商解决。文献筛选时首先排除标题明显不相关的文献，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。必要时通过邮件、电话联系原始研究作者获取信息。资料提取内容包括：(1)纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、来源期刊等；(2)研究对象的基线特征和干预措施；(3)偏倚风险评价的关键要素；(4)所关注的结局指标和结果测量数据。
由2位研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。偏倚风险评价采用Cochrane手册5.1.0推荐的RCT偏倚风险评估工具。
1.4 统计学方法
采用Cochrane官方网站下载的Revman 5.3软件进行Meta分析。各研究间的异质性采用χ
检验进行分析(检验水准为α
=0.1)，同时结合I
定量判断异质性大小。如果纳入的研究结果无异质性(P
>0.1，I
<50%)，则采用固定效应模型分析，若各研究结果间存在异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析，Meta分析的检验水准设为α
=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。计数资料选用比值比(odds ratio，OR
)作为效应指标，计量资料采用均数差(mean difference，MD)作为效应指标，二者均计算95%可信区间(confidence interval，CI
)。研究数量超过10篇的结局指标采用Egger漏斗图检验发表性偏倚。2 结果
2.1 文献检索情况
共检索到149篇文献，阅读题目及摘要排除重复文献，初筛得到66篇文献，阅读全文后进行第2次筛选，最终得到13篇，均为中文文献，筛选流程及结果见图1。
图1 文献筛选流程图Figure 1 Flowchart for literature enrollment
2.2 纳入研究文献
根据关键词检索，符合标准的研究共13篇，共1 636眼，其中治疗组829眼，对照组807眼，疗程为14～56 d。纳入研究的基线资料见表1。
表1 纳入文献基线资料Table 1 Information of studies included文献发表年份眼数治疗组对照组基线水平干预措施治疗组对照组疗程结局指标何军[6]20165151P>0.05CA血管扩张剂、神经营养药物、降血压药、糖皮质激素14 d有效率、视力杭丽[7]20082414P>0.05CA、针灸、能量合剂、维生素类地塞米松、复方丹参注射液、能量合剂、甲钴胺片21 d有效率、视力黄翠等[8]2019276276P>0.05糖皮质激素、CA糖皮质激素42 d有效率、视野平均缺损、RNFL厚度李志伟[9]20203131/对照组治疗措施、CA维脑路通片、肌苷片、维生素B1228 d有效率、视力崔庆霞[10]20169694P>0.05对照组治疗措施、CA维生素联合复方丹参、复方血栓通42 d有效率、视力、视野平均缺损王永斌[11]20145355P>0.05对照组治疗措施、CA、银杏达莫注射液血管扩张剂或溶栓抗凝剂、654-2、糖皮质激素、肌苷、维生素B14 d有效率、视野平均缺损秦常军等[12]20143230/CA妥拉苏林20 d有效率、视力郑茜[13]20163535/CA妥拉苏林21d有效率、视力邝国平等[14]20136261P>0.05对照组治疗措施、CA维生素B、血栓通注射液42 d有效率、视野平均缺损、RNFL厚度陆新安等[15]20163535P>0.05CA三磷酸腺苷、辅酶A、维生素B1、维生素B1214 d有效率、视力、平均光敏感度陈迪清[16]20215454P>0.05对照组治疗措施、CA三磷酸腺苷、维生素B1、维生素B1228-56 d有效率、视力、平均光敏感度王丽丽[17]20152623P>0.05常规治疗、强的松片、CA常规治疗、地塞米松注射液、维脑路通注射液14-40 d有效率、对数视力王朝晖[18]20155448P>0.05维生素B1、谷维素、CA维生素B1、谷维素、地塞米松、血栓通注射液14 d有效率、视力 注:CA:复方樟柳碱注射液;RNFL:视网膜神经纤维层 Note:CA:compound anisodine;RNFL:retinal nerve fiber layer
2.3 纳入文献质量分析
研究共纳入文献13篇，其中6篇为随机分组，7篇为随机但未描述随机方法。13篇文献均无报道失访、退出的案例，均无选择性报道。纳入文献均未提及盲法和盲法的实施方案，也均未报道分配隐藏。具体质量评价见图2。
图2 纳入文献质量分析 A：总体评价 B：各个文献的单独评价Figure 2 Quality analysis of studies included A:Overall evaluation B:Individual evaluation of every study
2.4 Meta分析
2
.4
.1
治疗有效性 研究将疗效分为两分法，痊愈、显效和有效均作为有效处理。Meta分析结果显示异质性较小(P
=0.24，I
=20%)，采用固定效应模型分析，结果显示治疗组比对照组效果更好(OR
=3.25，95%CI
：2.47～4.28，P
<0.01)(图3)。
图3 治疗有效性的Meta分析 CI：置信区间Figure 3 Meta analysis of treatment effectiveness CI：confidence interval
2
.4
.2
视力 研究将涉及治疗组与对照组视力结果的9篇文献中治疗组治疗前后视力进行Meta分析，各组存在异质性(P
=0.08，I
=44%)，采用随机效应模型分析，结果显示治疗组比对照组治疗后平均视力高0.14(MD=0.14，95%CI
：0.11～0.17，P
<0.01)。逐一剔除文献进行敏感性分析，发现文献[6]异质性较大，可能原因是其纳入病例为糖尿病缺血性视神经病变患者且对照组应用了糖皮质激素(图4)。
图4 平均视力变化的Meta分析 CI：置信区间Figure 4 Meta analysis of mean visual acuity changes CI：confidence interval
剔除异质性大的文献，其他文献异质性较小(P
=0.11，I
=40%)，采用固定效应模型分析，结果显示治疗后治疗组比对照组平均视力提升0.14(MD=0.14，95%CI
：0.12～0.16，P
<0.01)(图5)。
图5 平均视力变化的Meta分析(去异质性) CI：置信区间Figure 5 Meta analysis of mean visual acuity changes (de-heterogeneity) CI：confidence interval
2
.4
.3
视野平均缺损 研究将涉及治疗组与对照组视野平均缺损的3篇文献中治疗组的数据进行分析，存在较强的异质性(P
<0.01，I
=93%)，采用随机效应模型分析，结果显示治疗组比对照组治疗后视野平均缺损更少(MD=-2.58，95%CI
：-3.98～-1.19，P
<0.01)(图6)。逐一剔除每篇文献进行敏感性分析，各文献间异质性较大，结果未发生改变，提示Meta分析结果稳健。
图6 平均视野缺损变化的Meta分析 CI：置信区间Figure 6 Meta analysis of mean defect changes of visual field CI：confidence interval
2
.4
.4
平均光敏感度 研究将涉及到平均光敏感度的2篇文献中治疗组数据进行Meta分析，异质性较小(P
=0.16，I
=49%)，采用固定效应模型分析，结果显示治疗组比对照组治疗后平均光敏感度提高3.49 dB(MD=3.49，95%CI
：3.07～3.91，P
<0.01)(图7)。
图7 平均光敏感度变化的Meta分析 CI：置信区间Figure 7 Meta analysis of mean sensitivity changes of visual field CI：confidence interval
2
.4
.5
安全性方面 纳入文献中有5篇文献提到均未发生明显不良反应。崔庆霞报道仅出现轻微口干症状并自行缓解。陆新安等报道了2例患者在用药后1周内出现视物模糊，继续用药后症状消失。王朝晖报道了治疗组无不良反应，而对照组出现多汗和胸闷各1例。2
.4
.6
发表偏倚分析 Egger漏斗图结果显示各研究点存在不对称分布，说明存在发表偏倚(图8)。
图8 CA治疗疗效的发表偏倚分析Figure 8 Publication bias in studies on therapeutic efficacy of CA
3 讨论
CA是20世纪80年代由我国眼科专家研发的治疗缺血性眼病的专利化学药物，其主要成分为氢溴酸樟柳碱和盐酸普鲁卡因。氢溴酸樟柳碱属于M胆碱能受体阻断剂，可以改善眼部血管舒缩功能，消除血管痉挛，增加眼部血流量，广泛用于各类缺血病变和视神经病变的治疗。盐酸普鲁卡因可以通过增加微循环血流、抑制炎症反应、保护微循环、增加淋巴液回流等方式，对缺血缺氧区域产生积极的保护和修复作用。临床研究发现，单独使用氢溴酸樟柳碱5 mg曾出现严重不良反应，即使降至0.25 mg仍有头痛、口干、睡眠差等不良反应，联用CA则可消除此不良反应。2020版复方樟柳碱注射液在常见缺血性眼病中应用专家共识指出，颞部皮下注射CA后氢溴酸樟柳碱和布鲁卡因广泛分布在眼部组织，能迅速发挥药效，在体内无蓄积，长期使用安全性好；同时也指出CA主要通过激活微血管自律运动改善局部血管供血供氧，促进缺血组织功能的恢复，可作为各种视神经、视网膜、脉络膜缺血性疾病的基础治疗用药，且强调早期用药有助于提高疗效。
截至目前，CA治疗缺血性眼病已有2篇系统评价。周贤刚等纳入了14篇文献共计1 010例患者，结果显示CA治疗缺血性视神经病变有效，安全性较高，但该研究发表于2006年，纳入文献质量普遍较低，且仅对总有效率进行Meta分析；吴星等纳入了28篇文献共计1 998例患者，结果显示CA能有效治疗缺血性眼病，但该研究中未说明诊断标准，也未提及纳入文献的基本情况和干预措施，且未描述纳入文献的质量，仅对总有效率进行Meta分析。近年来又有大量关于CA治疗AION的RCT研究陆续发表，有望为CA的临床应用提供更高级别证据。本研究纳入13篇文献共计1 636眼，结果发现CA治疗AION疗效更好且安全性较高，虽然研究纳入的大部分文献质量不高，但本研究对总有效率、最佳视力、视野平均缺损、平均光敏感度同时进行了Meta分析，结果显示CA治疗AION组疗效、最佳矫正视力均优于未使用CA的对照组，视野平均缺损小于对照组，平均光敏感度高于对照组。
本研究仍存在一定的局限性：(1)纳入文献中7篇文献只提及随机分组未报告随机方分组的方法，可能存在选择偏倚；(2)纳入文献全部未实施分配隐藏、未提及盲法，存在实施偏倚和测量偏倚的可能；(3)纳入研究的CA使用疗程不完全相同，但由于研究数量较少、单一文献自身疗程不一，无法进行更细致的亚组分析，可能影响结果的准确性；(4)有效性结局指标的检验提示发表偏倚无法规避，可能影响结果的可靠性。
综上所述，本研究Meta分析结果显示，应用CA治疗AION具有较好的疗效，在视力提高、视野改善方面效果较好，安全性较高。但受纳入研究数量与质量的限制，本研究结果仍需更多多中心、大样本、高质量的RCT研究来进一步验证。
利益冲突
所有作者均声明不存在利益冲突作者贡献声明
廖良：文献检索与筛选、偏倚评价、数据收集、文章撰写；王妍：文献检索与筛选、纳入文献偏倚评价、数据分析；韦企平：酝酿与设计试验、文章知识性内容的批评性审阅