雷珠单抗联合577nm微脉冲激光治疗重度糖尿病性黄斑水肿

黄孔乾，刘路宏，李 敏，曾思明，吴学今，钟海彬，陈丽妃，赖小玲

0引言

糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema，DME)是工作年龄组人群视力下降的主要原因，也是糖尿病(DM)患者视力丧失的最早和最常见原因[1-2]。玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)药物已成为治疗DME的一线方法[3]。多项研究表明，抗VEGF药物能够改善DME患者的解剖结构和视功能[4-6]，但其疗效持续时间短，需多次注射以维持疗效，不仅增加了患者的经济负担，也增加了与重复注射相关的眼部和全身风险[7]。因此，寻找一种安全、有效、低成本的治疗方法十分必要。

577nm微脉冲激光是一种阈值下短促、高频、重复的脉冲激光，可选择性作用于视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)细胞，不损伤视网膜光感受器细胞和邻近组织[8-9]。研究证明，577nm微脉冲激光是治疗DME安全有效的方法，且疗效维持时间较长，可重复治疗，价格便宜。与玻璃体腔注射抗VEGF药物不同的是微脉冲激光作用相对慢，可能需要数月才有明显疗效[10]。重度DME容易复发，单纯使用抗VEGF药物往往需要多次注射，而单用黄斑部激光作用有限。国内外临床研究表明，玻璃体腔注射抗VEGF药物联合延迟的微脉冲激光治疗DME，可获得明显疗效并减少抗VEGF注射次数[7，11-12]。但上述研究结果均为不同程度的DME合并在一起研究分析，并未单纯针对重度DME进行研究。然而，对于病情重且容易复发的重度DME是否会有相似的疗效尚且未知，本研究旨在观察应用雷珠单抗联合577nm微脉冲激光治疗重度DME的临床疗效。

1对象和方法

1.1对象本研究为前瞻性病例对照研究。选取2016-06/2019-09就诊于广西壮族自治区人民医院确诊为重度DME的患者52例52眼，随机分为观察组和对照组，观察组26例26眼予雷珠单抗联合577nm微脉冲激光治疗，对照组患者26例26眼仅予雷珠单抗治疗。纳入标准：(1)眼底荧光血管造影(fundus fluorescein angiography，FFA)检查明确诊断的重度DME患者，光学相干断层扫描仪(optical coherence tomography，OCT)检查黄斑厚度>400μm；(2)最佳矫正视力(best corrected vision acuity，BCVA)≥30个字母；(3)血糖控制良好，糖化血红蛋白(HbA1c)<10%；(4)血压控制良好，收缩压<180mmHg，舒张压<110mmHg。排除标准：(1)FFA检查提示有黄斑缺血现象；(2)增殖性糖尿病视网膜病变伴DME；(3)除糖尿病外其他原因引起的黄斑水肿；(4)有玻璃体腔注药或眼部手术及视网膜激光光凝等治疗史；(5)屈光间质混浊，影响激光治疗者；(6)合并黄斑前膜、青光眼、葡萄膜炎等其他眼病者；(7)患有重要脏器严重疾病者。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者均知情并签署同意书。

1.2方法

1.2.1治疗方法

1.2.1.1玻璃体腔注射雷珠单抗两组患者均予“3+PRN”方案行玻璃体腔注射雷珠单抗治疗，每月1次，连续3次。PRN标准：黄斑中心凹厚度(central macular thickness，CMT)≥300μm。玻璃体腔注射雷珠单抗：患者取仰卧位，盐酸丙美卡因行表面麻醉，碘伏消毒皮肤，铺巾，用1mL无菌注射器针头在距离角膜缘约4.0mm处睫状体扁平部垂直巩膜面进针，玻璃体腔注入0.5mg雷珠单抗后予妥布霉素地塞米松眼膏包眼。

1.2.1.2微脉冲治疗观察组患者首次玻璃体腔注射雷珠单抗2wk后使用577nm纯黄激光进行微脉冲激光治疗。微脉冲激光治疗方法：复方托吡卡胺滴眼液散瞳，盐酸丙美卡因行表面麻醉，放置全视网膜镜，激光参数设置为工作“ON”时间 0.17ms，间歇“OFF”时间1ms，工作负载率为15%，光斑直径100μm。在黄斑外测试0.03s曝光时间连续模式下所需的激光功率，如150mW，在微脉冲15%负载率下采用0.09s曝光时间，双倍激光功率如300mW，光凝点之间紧密连接覆盖中心凹500μm外水肿区域。

1.2.2随访观察嘱患者每月进行随访，进行眼压、裂隙灯、视力、OCT、FFA等检查，观察治疗(首次玻璃体腔注射)后3、6、9mo BCVA及CMT情况，其中BCVA采用ETDRS视力表检查；CMT采用OCT机器自带的软件进行检测，并记录两组患者玻璃体腔雷珠单抗的注射次数。

2结果

2.1两组患者基本资料比较两组患者年龄、性别、DM病程、HbA1c、血压、眼压等进行比较，差异均无统计学意义(P>0.05，表1)。

表1 两组患者基本资料比较

2.2两组患者治疗前后CMT比较治疗前，两组患者CMT比较，差异无统计学意义(t=1.183，P=0.242)。治疗前后不同时间点两组患者CMT比较，无组间差异性和交互作用(F组间=0.481，P组间=0.491;F时间×组间=0.334，P时间×组间=0.800)，而具有时间差异性(F时间=155.764，P时间<0.001)，见表2。治疗后3、6、9mo两组患者CMT均较同组治疗前明显降低，差异有统计学意义(观察组：t=14.469、13.582、15.546，均P<0.001；对照组：t=14.022、12.213、14.257，均P<0.001)。

表2 两组患者治疗前后CMT比较

2.3两组患者治疗前后BCVA比较治疗前，两组患者BCVA比较，差异无统计学意义(t=0.671，P=0.505)。治疗前后不同时间点两组患者BCVA比较，无组间差异性和交互作用(F组间=0.292，P组间=0.592；F时间×组间=0.673，P时间×组间= 0.573)，而具有时间差异性(F时间=303.398，P时间<0.001)，见表3。治疗后3、6、9mo两组患者BCVA均较同组治疗前明显改善，差异有统计学意义(观察组：t=15.217、19.953、19.206，均P<0.001；对照组：t=14.865、18.786、17.618，均P<0.001)。

表3 两组患者治疗前后BCVA比较 字母)

2.4两组患者雷珠单抗注射次数比较随访9mo，观察组患者玻璃体腔雷珠单抗平均注射次数为5.88±1.24次，对照组患者玻璃体腔雷珠单抗平均注射次数为7.12±1.24次，差异有统计学意义(t=3.569，P=0.001)。

3讨论

DME是一个主要的公共卫生问题，累及视网膜中央的DME是全世界范围内视力丧失的主要原因[13-14]。据报道，1型糖尿病患者DME患病率为4.2%～7.9%，2型糖尿病患者DME患病率为1.4%～12.8%[2]。约每15例糖尿病患者中就有1例患有DME，全球受影响的人数超过2 000万[1]，DME的日益流行对临床和公共卫生产生重大影响。

VEGF表达增加已被证明是糖尿病视网膜病变和黄斑水肿发病机制中最重要的因素之一[14]。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者玻璃体内VEGF表达升高高达10倍，VEGF的表达进一步增加血管通透性和血-视网膜屏障的破坏，导致黄斑水肿恶化[15]。VEGF已成为治疗DME的重要靶点，抗VEGF药物取得了巨大成功，成为治疗DME的金标准。抗VEGF药物可调控血-视网膜屏障功能，减少黄斑区血管渗漏，进而减轻黄斑水肿[16]。抗VEGF药物起效快，短时间内可减轻DME，改善患者视力，但其药物半衰期短，需多次注射才能维持其疗效，且价格昂贵，因此加重了患者的经济负担。雷珠单抗是美国食品和药物管理局批准的第一种治疗DME的药物，也是第一批被广泛研究并在三期临床试验中有效的抗VEGF药物之一[17-18]。多项研究表明，玻璃体腔注射雷珠单抗能显著改善视力和解剖学结构[5，19-20]。

抗VEGF药物出现前，黄斑部激光是治疗DME的主要手段。虽然早期治疗糖尿病视网膜病变研究证明激光治疗DME有着显著疗效[21-22]。但传统激光治疗，其能量可穿过透明的视网膜前组织到达RPE层，被黑色素吸收产生热量，而过高热量可传导至邻近组织，造成组织中蛋白质损伤和变性[23]。与传统黄斑激光不同，微脉冲激光是一种短促、非连续的、重复脉冲激光，可选择性作用于RPE细胞，热量向周围组织的扩散被最小化，避免损害邻近视网膜组织，防止瘢痕形成[24]。577nm微脉冲激光是一种黄色激光，富含叶黄素的黄斑部对其吸收很少，而主要被氧合血红蛋白和黑色素吸收，最大程度减少组织损伤。研究证实，577nm微脉冲激光是治疗DME的安全有效的方法[10，25]。然而，微脉冲激光光凝治疗效果与DME的严重程度密切相关。对于CMT>400μm的重度DME患者单纯行微脉冲激光治疗效果欠佳，而联合抗VEGF药物治疗则可获得较好的结果[26]。抗VEGF药物与微脉冲结合可以实现优势互补，抗VEGF药物可以快速降低黄斑水肿，微脉冲起效相对慢，但维持时间相对长。此外，对于重度DME先行抗VEGF治疗可迅速降低黄斑水肿，利于微脉冲激光直接到达RPE细胞发挥作用。

VEGF药物与微脉冲激光结合可以优化治疗效果。Moisseiev等[27]研究发现雷珠单抗联合微脉冲激光治疗可显著降低CMT，改善BCVA，并且较单纯使用雷珠单抗明显减少抗VEGF注射次数。Singer等[11]研究亦发现雷珠单抗联合延迟激光在减轻DME、提高视力的同时，可减少注射次数。此外，李文清等[12]研究发现康柏西普联合577nm微脉冲激光与单纯使用康柏西普相比，均能改善CMT和BCVA，但联合组抗VEGF药物注射次数更少。但上述研究均纳入了不同程度DME患者，研究结果为不同程度DME合并分析而得出，并非单独针对重度DME。本研究中纳入研究对象单纯选取重度DME(CMT>400μm)患者，观察雷珠单抗联合577nm微脉冲激光的疗效。结果显示两组间CMT、BCVA比较无差异，而两组治疗后CMT和BCVA均较治疗前明显改善，且观察组在减少雷珠单抗注射次数方面明显优于对照组，与上述研究结果相似。本研究结果表明无论是联合治疗还是单纯抗VEGF药物治疗，均可改善重度DME患者的CMT和BCVA，而联合治疗能减少抗VEGF药物注射次数，其原因可能为抗VEGF药物起效快，可使重度DME程度迅速减轻，让后续激光更好地发挥作用，而微脉冲激光对RPE细胞具有生物调节效应，促进RPE层修复，重建视网膜屏障，改善渗出，两者联合实现了优势互补。

本研究结果证实，雷珠单抗联合577nm微脉冲激光与单用雷珠单抗治疗重度DME的疗效相当，但联合治疗可减少雷珠单抗注射次数，降低反复玻璃体腔注射带来的副作用及经济负担，不仅提高了安全性，也提高了患者的依从性。然而，本研究样本量较小，仍需扩大样本量验证其长期疗效及安全性。