加味桃核承气汤治疗2型糖尿病血瘀脉络证疗效及对血管内皮功能、血清炎症因子的影响*

王 祺，蒋 磊

安徽省第二人民医院，安徽 合肥 230041

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是指因胰岛素分泌不足或（和）胰岛素应用障碍导致的一种以慢性高血糖为主要标志的代谢性疾病，其中2型糖尿病（type 2 diabetic mellitus，T2DM）占95%左右［1］。国际糖尿病联盟（The International Diabetes Federation，IDF）最新调查数据显示，全球成年人患病率为9.3%左右，我国DM患者人数位居世界首位，约1.14亿人［2］。研究表明［3］，长期T2DM会造成神经、肾、眼以及心血管等脏器功能损害，严重影响患者生活质量，已成为全球公共卫生问题关注的焦点。现代医学对T2DM的发病机制有一定了解，但尚未形成统一且高效的综合性治疗方案，当前仍以控制病情发展为主，虽然可适当改善临床症状，但仅对某个单致病靶点实施治疗或预防，不足以对其病理发展产生逆转或阻断效果，且副作用较多，易耐药［4-5］。

中医药能够发挥多靶点、多层次及双向调节等综合作用，具有多样性和整体性，能切合DM发病机制，拥有广阔的治疗前景［6］。DM属中医“消渴”“消瘅”等范畴，熊曼琪教授认为其病机多为气阴两虚、瘀热互结，据此病机，在桃核承气汤的基础上创制加味桃核承气汤，主治下焦蓄血证，具有益气养阴、逐瘀泻热等功效，临床治疗DM取得了良好疗效［7-8］。实验发现［9-10］，加味桃核承气汤可降低大鼠空腹血糖浓度，具有抑制胰高血糖素，促进胰岛β细胞分泌胰岛素以及刺激肝糖原快速合成等作用，另外，还能有效改善血管内皮功能，保护DM大鼠心肌细胞，防治DM大血管病变等，同时，对DM肾病、抗DM大鼠的肝脂氧化具有改善作用。因此本研究选用加味桃核承气汤联合西医常规治疗血瘀脉络证T2DM，探讨其临床疗效及其对血管内皮功能及血清炎症因子水平的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料将2018年4月至2019年3月在安徽省第二人民医院内分泌科收治的T2DM血瘀脉络证患者124例采用随机数字表法分为对照组和观察组各62例。两组患者基线资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。本研究已通过医院伦理委员会批准。

表1 两组患者基线资料比较

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 符合《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》中T2DM的诊断标准［11］。空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）≥7.0 mmol/L；或餐后2 h血糖（2-hour postprandial blood glucose，2 h PG）≥11.1 mmol/L；或随机血糖≥11.1 mmol/L。

1.2.2 中医诊断标准 符合《糖尿病中医诊疗标准》中关于DM制定标准［12］，中医辨证为血瘀脉络。主症：胸痛，背痛，腰痛，胁痛，或为刺痛，肢体麻木，疼痛夜甚；次症：面部瘀斑，口唇紫暗，肌肤甲错，心烦失眠，健忘心悸；舌脉：舌质暗，舌下脉络青紫迂曲，脉弦，或沉而涩。主症必备联合2项以上次症，参考舌、脉即可确诊。

1.3 纳入标准1）符合中、西医诊断标准；2）T2DM病史≥3年；3）在本院糖尿病慢性管理门诊就诊≥3次，愿意接受门诊随访≥24周；4）年龄≥18岁，性别不限；5）糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbAlc）≥7.5%；6）能配合服用中药汤剂。

1.4 排除标准1）智力低下或精神疾病者；2）妊娠或哺育期女性；3）对本研究治疗药物过敏者或不能耐受或有用药禁忌者；4）近60天内存在T2DM急性并发症发生者；5）1型糖尿病者；6）近30天内发生严重低血糖者；7）存在严重心脑肾肺肝等功能损害或恶性肿瘤疾病者；8）临床资料不全者。

1.5 治疗方法

1.5.1 常规干预 两组患者均服用阿司匹林肠溶片（拜耳医药保健有限公司；国药准字J20171021；规格：100 mg×30 s/盒）每天1次，每次100 mg；伴高血压服用苯磺酸氨氯地平片（浙江京新药业股份有限公司，国药准字H20103356，规格：5 mg/片），每天1次，每次5 mg；伴高血脂服用阿托伐他汀钙片（辉瑞制药有限公司；国药准字H20051408；规格：20 mg×7片），每晚1次，每次20 mg；同时给予饮食和运动等健康指导。

1.5.2 对照组 对照组在常规干预的基础上口服盐酸二甲双胍片（山东司邦得制药有限公司；国药准字H20060230；规格：0.5 g×30 s/盒）每日3次，每次0.5 g；口服阿卡波糖片（杭州中美华东制药有限公司；国药准字H2020202；规格：50 mg×30 s/盒）每日3次，每次50 mg，持续治疗24周，可在治疗期间根据血糖水平调整用药剂量。

1.5.3 观察组 观察组在对照组治疗的基础上口服加味桃核承气汤。药物组成：桃仁12 g，大黄6 g，桂枝6 g，甘草3 g，芒硝（后下）6 g，黄芪30 g，生地黄12 g，玄参10 g，麦冬12 g。以上药物（除芒硝）加水800 mL大火煮沸，煎煮30 min过滤，再次加水400 mL煎煮，过滤药渣合并滤液后加入芒硝，充分搅拌使其溶解，每天1剂，分早晚2次服用，连续治疗24周。

1.6 观察指标

1.6.1 血清炎症因子检测 抽取患者治疗前后空腹静脉血5 mL，室温放置10 min，离心半径5 cm，3 000 r/min离心5 min后取血清，保存于低温箱中待检。应用酶联免疫吸附法（北京四正柏生物科技有限公司）检测血清超敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factorα，TNF-α）水平。

1.6.2 血管内皮功能检测 治疗前后采用放射免疫法检测内皮素1（endothelin-1，ET-1），比色法测定一氧化氮（nitric oxide，NO，上海基免实业有限公司提供）。

1.6.3 血糖指标检测 治疗前后检测两组患者FPG、2 h PG和HbA1c水平。

1.6.4 中医症状评分［13］治疗前后采用Likert 4级计分法分别对胸胁痛、肢体麻木、失眠健忘等症状根据严重程度计为0分（无）、2分（轻）、4分（中）、6分（重）。

1.6.5 临床疗效［13］参照《中药新药临床研究指导原则》，无效：证候积分降低＜30%，体征及症状没有减弱甚至加深；有效：证候积分降低＞30%，体征及症状有所好转；显效：证候积分降低＞70%，体征及症状明显好转；临床治愈：证候积分降低＞95%，体征及症状消失或基本消失。

总有效率（%）=（有效+显效+临床治愈）例数/总例数×100%

1.6.6 不良反应 治疗前后进行心电图、肾、肝功能及血、便、尿等常规检查，观察不良反应发生情况。

1.7 统计学方法采用SPSS 24.0软件分析数据，计数资料以率或构成比表示，应用χ2检验，计量资料以±s表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血管内皮功能治疗后两组患者ET-1水平较治疗前下降、NO水平较治疗前上升（P＜0.05），且观察组改善优于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后ET-1、NO比较（±s）

表2 两组患者治疗前后ET-1、NO比较（±s）

注：#表示与同组治疗前比较，P＜0.05；*表示与对照组治疗后比较，P＜0.05

组别对照组观察组例数62 62时间治疗前治疗后治疗前治疗后ET-1（ng/L）90.56±10.25 76.47±7.79#90.71±10.33 64.62±7.38#*NO（μmol/L）48.34±5.47 55.68±6.84#47.79±5.24 64.17±7.36#*

2.2 血清炎症因子治疗后两组患者血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平较治疗前下降（P＜0.05），观察组低于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后血清炎症因子比较（±s） ng/L

表3 两组患者治疗前后血清炎症因子比较（±s） ng/L

注：#表示与同组治疗前比较，P＜0.05；*表示与对照组治疗后比较，P＜0.05

组别对照组观察组例数62 62时间治疗前治疗后治疗前治疗后hs-CRP 18.12±2.34 10.34±1.67#18.25±2.43 7.11±1.22#*IL-6 30.52±3.67 21.21±2.38#30.78±3.75 17.38±2.17#*TNF-α 35.64±4.62 25.87±3.77#35.17±4.58 19.72±3.65#*

2.3 血糖指标检测治疗后两组患者FPG、2 h PG、HbA1c水平较治疗前下降（P＜0.05），观察组低于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者治疗前后血糖指标比较（±s）

表4 两组患者治疗前后血糖指标比较（±s）

注：#表示与同组治疗前比较，P＜0.05；*表示与对照组治疗后比较，P＜0.05

组别对照组观察组例数62 62时间治疗前治疗后治疗前治疗后FPG（mmol/L）10.68±1.45 7.92±1.15#10.75±1.69 6.44±0.82#*2 h PG（mmol/L）14.35±2.34 9.82±1.41#14.42±2.42 8.27±1.04#*HbA1c（%）9.72±1.23 7.21±0.64#9.82±1.27 6.36±0.53#*

2.4 中医症状评分治疗后两组患者中医症状评分较治疗前下降（P＜0.05），观察组低于对照组（P＜0.05），见表5。

表5 两组患者治疗前后中医症状评分比较（±s） 分

表5 两组患者治疗前后中医症状评分比较（±s） 分

注：#表示与同组治疗前比较，P＜0.05；*表示与对照组治疗后比较，P＜0.05

组别对照组观察组例数64 64时间治疗前治疗后治疗前治疗后胸胁痛4.72±0.36 3.68±0.35#4.81±0.38 1.47±0.26#*肢体麻木5.14±0.63 2.87±0.14#5.22±0.64 1.24±0.11#*肢体疼痛4.65±0.56 2.74±0.26#4.72±0.63 1.02±0.14#*失眠5.12±0.36 2.31±0.25#5.17±0.39 0.76±0.08#*健忘5.12±0.55 2.97±0.23#5.25±0.51 1.46±0.13#*小便频数4.58±0.63 1.98±0.29#4.62±0.68 0.76±0.09#*

2.5 临床疗效临床治愈、显效、有效、无效及总有效率观察组分别为20例、26例、14例、2例及96.77%（60/62），对照组分别为12例、25例、16例、9例及85.48%（53/62），观察组总有效率高于对照组（P＜0.05）。

2.6 不良反应情况治疗期间对照组出现恶心3例，呕吐2例，便秘1例，疲乏1例，不良反应发生率为11.29%；观察组出现恶心2例，呕吐1例，腹泻1例，不良反应发生率为6.45%，对症治疗后症状均消失。肾、肝功能及血、便、尿、心电图等未见异常（P＞0.05）。

3 讨论

中医认为过食肥甘、情志失调、五脏虚弱与DM密切相关，其病变脏腑主要在于肾、肺、胃，三者之间可相互作用，相互影响［14］。《黄帝内经》云，“肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴。”消渴初期，热盛阴亏，加之嗜食肥甘厚味，味厚者易壅塞气机，甘满化热，损伤脾胃。阳明胃津受损，水谷无以正常腐熟，则食从痰化；或伤及阳明大肠津液，大肠传导受损，糟粕无以及时排除，则壅郁生毒、生热，最终形成痰湿、瘀血等病理产物。现代医学认为，长期糖代谢紊乱或高血糖会引起氧化应激反应增强，可通过多种途径损伤血管内皮，促进血管壁脂质浸润和血管平滑肌细胞异常增殖，致使动脉内膜逐渐增厚，从而形成动脉粥样硬化，增加心血管疾病发生风险［15-16］。

加味桃核承气汤方中桃仁味苦甘平，可活血化瘀；大黄味苦、性寒，可泻热毒，破积滞，行瘀血，两者共为君药，合用可瘀热并治；芒硝味咸苦、性寒，有泻下通便、润肠软坚等功效，可助大黄下瘀泻热；桂枝辛甘温，通行血脉，有温经通络等功效，既可助桃仁活血祛瘀，又可防大黄、芒硝寒凉凝血之弊，共为臣药。桂枝与大黄、芒硝同用，相辅相成，桂枝得大黄、芒硝温通而不助热；大黄、芒硝得桂枝寒下又不凉遏。黄芪可补气升阳；玄参清热凉血、滋阴解毒；生地黄养阴生津、抗凝血、降血糖；麦冬养阴生津，润肺清心，共为佐药，可扶中气，兼补五脏阴津；甘草为使药和胃安中，调和诸药之峻烈。诸药搭配合理，药症相符，可切中病机，起到活血化瘀、益气养阴、润肠通下等作用。另外，二甲双胍为降血糖常用药物，其优势是起效快，药效持续时间长，同时还具有较少的低血糖反应和较强的促胰外分泌作用等。阿卡波糖的化学结构为假性四糖，由核心结构及二分子右旋葡萄糖组成，可通过抑制α-糖苷酶延缓寡糖和双糖在小肠的水解，延缓餐后单糖吸收，故选为对照药［17］。

本研究结果显示，观察组治疗后胸胁痛、肢体麻木和失眠健忘等中医症状评分低于对照组，治疗后观察组患者FPG、2 h PG、HbA1c水平均低于对照组，观察组总有效率高于对照组，其不良反应发生率低于对照组，提示加味桃核承气汤联合西医常规治疗血瘀脉络证T2DM可有效改善患者临床症状，降低血糖，具有更好的临床疗效，且安全性较高。

研究表明，T2DM是一种慢性低度炎症状态，患者体内炎症因子水平能够预测T2DM的发生发展及严重程度，并在心血管病变的发生发展中起推动作用［18］。TNF-α可刺激内皮细胞释放血小板生长因子，诱导基质胶原酶的活化和白细胞介素mRNA表达，加速内皮细胞凋亡；IL-6可作用于血管壁，损伤血管。二者共同参与降低动脉粥样斑块稳定性，诱导血管发生病变［19-20］。健康人体内胰岛素能够抑制hs-CRP，而T2DM患者体内胰岛素对hs-CRP的抑制作用会减弱。高hs-CRP水平会活化各种炎症细胞，失活并减少一氧化氮活性，造成血管内皮细胞损伤，形成大量自由基，致使动脉硬化［21］。内皮功能受损是T2DM的重要特征之一，ET-1、NO是内皮收缩和舒张关键因子，ET-1升高，NO降低，会导致机体失去动态平衡，促进发生血管病变［22］。因此抑制炎症介质形成和拮抗炎症反应在治疗T2DM中具有重要意义。本研究结果显示，治疗后观察组血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平均低于对照组，ET-1低于对照组，NO高于对照组。提示加味桃核承气汤联合西医常规治疗可抑制促炎因子表达，改善血管内皮功能，进而有助于对心血管病变的防治。张英军等［23］研究发现加味桃核承气汤具有调节免疫机制，保护血管内皮，降低血黏度，抑制血小板凝聚和血栓形成，降低血脂、血糖等作用。现代药理研究表明，方中桃仁含苦杏仁苷等成分，具有降低血液黏度，增强局部血流量，改善血液流变学等作用［24］；大黄中含有大黄酸、大黄素等成分，具有清除氧自由基，抑制炎症反应等作用［25］；桂枝含有桂皮醛、挥发油等成分，具有降压、扩张血管、抗血小板聚集、抗炎、抗凝血等多种药理活性［26］；黄芪和甘草含有槲皮素、山柰酚和异鼠李素，槲皮素具有抗炎、防治糖尿病和动脉粥样硬化等作用；山柰酚具有调节糖脂代谢紊乱、降低空腹血糖和改善胰岛素抵抗等作用；异鼠李素具有抗血栓及血小板凝集、降血压、保护内皮细胞和心肌细胞以及抗动脉粥样硬化等作用［27］。

综上所述，加味桃核承气汤联合二甲双胍+阿卡波糖治疗T2DM疗效更好，可有效抑制炎症反应，改善血管内皮功能，降低血糖和中医症状评分，并且不良反应发生率较低，安全性较高。