中西医治疗抗生素相关性腹泻的药物研究进展Δ

章从恩，马致洁，黄璐琦

(1.首都医科大学附属北京友谊医院中药剂科，北京 100050； 2.中国中医科学院中药资源中心，北京 100700)

自抗菌药物问世以来，其在治疗各种微生物感染方面起了极其重要的作用，但近年来抗菌药物滥用现象不断加剧，抗菌药物的不良反应给患者带来了严重的危害，如过敏反应、耐药性等，其中抗生素相关性腹泻(antibiotic-associated diarrhea，AAD)为抗菌药物常见的不良反应[1-2]。AAD是主要由抗菌药物应用导致的，其他原因无法解释的腹泻(注：严格而言，抗生素与抗菌药物两者概念有较大交叉但互不包含，抗生素不包括合成类抗菌药物，而抗病毒、抗衣原体、抗肿瘤等抗生素不属于抗菌药物。目前，抗生素相关性腹泻涉及的药物绝大部分为抗菌药物。临床使用习惯和文献约定俗成的记载主要应用“抗生素相关性腹泻”一词，而非“抗菌药物相关性腹泻”，故本文采用“抗生素相关性腹泻”进行论述)[3]。AAD的症状范围从轻度、自限性腹泻到更严重的假膜性结肠炎，甚至可能导致中毒性巨结肠或死亡[4]。轻度AAD主要表现为大便次数增多及性状变稀，一般无特定细菌感染；重度AAD主要表现为致病菌(如艰难梭菌)大量繁殖，引起肠黏膜损伤和结肠炎症而发生腹泻。国外文献报道，AAD患病率为5%～39%[4-5]。AAD的发生可能导致患者住院时间延长、医疗费用增加和诊断程序增加等，增加患者的负担[6]。

目前，西医对AAD尚无特效治疗方法，其治疗主要包括停用或更换诱发AAD的抗菌药物，采用粪菌移植或益生菌改善肠道菌群等，但其疗效及安全性还需要进一步评估[7]。尤其是艰难梭菌感染引起的艰难梭菌相关性腹泻(Clostridiumdifficileassociated diarrhea，CDAD)，约占AAD的25%～33%，易复发，在欧美等国不断出现暴发流行，近年来CDAD的国内发病率也逐渐升高，严重威胁公共卫生安全[8]。越来越多的药物研究结果表明，采用中医或中西医联合治疗AAD较西医基础治疗具有一定优势，但目前未见相关系统综述。故本文主要从AAD的西医认识与药物治疗、AAD的中医学认识与药物治疗、中西药联合治疗AAD研究进展3个方面进行综述，以期为AAD的临床治疗及深入研究提供参考。

1 AAD的西医认识与药物治疗

1.1 AAD的发病机制

AAD的发病机制复杂，大量研究结果表明，AAD的发病机制主要为：抗菌药物使正常肠道菌群受到破坏，导致肠道代谢(如碳水化合物代谢、胆汁酸代谢)及肠道屏障功能改变，改变肠道定植抗性而导致机会致病菌的过度生长，肠道水液代谢紊乱；此外，部分抗菌药物，如红霉素、阿莫西林克拉维酸还可以直接刺激肠道，促进肠道蠕动而产生腹泻[9-10]。

1.2 西医药物治疗方法

西医通常认为，抗菌药物导致肠道菌群失调引起腹泻，因此，当发生AAD时，首先停用正在使用的抗菌药物，或是替换为风险性低的抗菌药物；然后根据具体状况，选择合适的药物进行治疗。目前主要治疗方法如下：

1.2.1 常规药物治疗方法：对于AAD患者，一般可摄入低渣膳食，以减少大便次数和量；可采用营养支持治疗，如纠正液体丢失及电解质失衡的支持治疗，维护水、电解质及酸碱平衡，必要时可输注白蛋白或血浆等；同时，避免使用抑制肠蠕动的药物(如止泻药)，以免引起内毒素的蓄积。

1.2.2 抗菌药物的停用及抗菌药物治疗：对于无特定细菌感染的AAD，一般首先停用抗菌药物或调整抗菌药物。即使有致病菌感染如CDAD，部分患者仅停用抗菌药物也有效[11]。因此，针对所有AAD患者，如果不影响原发病的恢复，均应考虑立即停用抗菌药物治疗；另外，如病情需要，一般考虑换用窄谱或有针对性、敏感的抗菌药物。针对有艰难梭菌(Clostridiumdifficile，CD)感染的AAD，常用的治疗药物为甲硝唑和万古霉素[11]。但是，甲硝唑和万古霉素难以杀灭芽孢，且容易破坏肠道有益菌群，导致复发率较高。新型抗菌药物，如非达霉素，其抗菌谱窄，对肠道菌群的破坏较小，治疗应答率高且复发率明显低于万古霉素。其他针对CD感染的抗菌药物有硝唑尼特、替考拉宁、利福平、利福昔明及索托霉素等，但研究结果显示，其作用与万古霉素相比没有明显优势[12]。另外，在研抗菌药物Ridinilazole的Ⅱ期随机试验结果显示，其对CDAD的临床缓解率明显优于万古霉素[13]。

1.2.3 微生物制剂：使用微生物制剂如益生菌作为AAD的治疗或预防方法成为近年来的研究热点，研究结果表明，口服微生态制剂能显著降低AAD的发生率，益生菌在欧洲被广泛用于腹泻的治疗。使用益生菌可以重建肠道正常菌群，并有效抑制致病菌的生长，目前临床上常用的有双歧杆菌制剂、乳杆菌和地衣芽孢杆菌制剂等[14]。尽管一些细菌和酵母菌株作为益生菌预防AAD的证据很充分，但用于CDAD的证据却比较弱，故一般不推荐CDAD使用微生物制剂[15]。益生菌制剂预防AAD的Meta分析结果提示，益生菌制剂可降低儿童及成人AAD发生率，其中酿酒酵母菌和鼠李糖乳杆菌对预防儿童AAD最有效，而老年患者为干酪乳杆菌，且目前尚无患者发生菌血症、真菌血症或其他严重不良反应的报道[16-17]。

1.2.4 其他治疗方法：对于CDAD的治疗，大量研究结果显示，粪菌移植疗法有显著疗效，采用灌肠或口服胶囊制剂进行粪菌移植显示出较好的疗效[18]；静脉用免疫球蛋白(含有抗CD抗体)、抗毒素药物Bezlotoxumab已被用于部分复发性或重症CDAD结肠炎患者[19]；阴离子结合树脂如Tolevamer是专为治疗CDAD研制的CD毒素结合树脂，对于严重的或暴发性的CDAD有一定的治疗作用[20]。

2 AAD的中医学认识与药物治疗

2.1 病因病机、辨证分型与治法治则

AAD主要临床表现为腹泻，以稀水样便为主，可伴有不同程度的发热、腹痛等，按临床表现可属于中医学的“泄泻”范畴。病位为脾、胃、大肠，并包括肝、肾等脏。不同医家对其病因病机的认识有所不同：袁志仁等[21]认为，抗菌药物的滥用可损伤元气，终致使脾主运化的功能失常，从而水谷精微不能分清别浊并走大肠而诱发AAD，证属脾虚湿盛；郑雅等[22]认为，脾肾阳虚是老年AAD的根本内因，为发病之本，而药毒、水湿则是重要病邪，为致病之标；严玉莲等[23]认为，其病机为脾虚湿盛；何成诗[24]认为，其病机为本虚标实，脾肾阳虚为发病之根本，风湿相搏、正虚邪犯为致病之标；刘琳等[25]认为，血瘀证在AAD的辨证分型中占有重要地位。综上，主流观点认为AAD的病机主要是抗菌药物为苦寒之品，使用日久，加上素体虚弱，脾胃虚寒，脾阳受损，迁延日久至肾阳虚衰；抗菌药物使用日久，药毒内积，而脾阳受损，失于运化水湿，湿与毒相合，积滞于肠道，气滞血瘀，引起腹痛、腹泻。

李云虎等[26]通过临床观察发现，AAD根据临床症状表现、腹部体征可分为脾胃虚寒、肾虚失固和虚实夹杂3个证型。王云鹏[27]选择符合纳入标准的80例AAD患者，对其临床资料进行调研分析，发现AAD的中医证候主要有寒湿困脾证、湿热内蕴证、脾胃虚弱证和脾肾阳虚证4种类型；各证型中，脾肾阳虚证最多(占52.5%)；青年患者以湿热内蕴证、脾胃虚弱证为常见，中年患者以脾胃虚弱证为常见，老年患者中脾肾阳虚证最常见。穆晓静等[28]的研究结果发现，AAD可分为：脾虚湿盛，虚实夹杂型；虚寒为主，脾肾阳虚型；脾肾阳虚兼寒热错杂型等。

“方从法出，法随证立”，中医遣方用药的精髓在于辨证用药。兰鹏等[29]根据AAD的临床辨证分析，将AAD的治法治则归纳为：实证为主，宜运脾行气，驱邪外出；虚实夹杂，宜健脾益气，渗湿止泻；久病体虚，宜温肾暖脾，固肠止泻。舒青龙等[30]认为，从中医学整体观念、辨证论治角度出发，对AAD的治疗措施除首先停用抗菌药物以外，最重要的是在辨证准确的基础上，针对素体虚弱的病本采用健脾益气之法，再根据兼证之不同以治其标，若脾阳不足，邪从寒化，则加强温阳补脾之力，若脾虚湿阻，郁而化热，则配以清利之品。

2.2 中医药治疗方法及研究进展

目前，中医药治疗AAD已经进行了大量的基础和临床研究，主要可分为中药有效成分、单味药及复方研究3个方面；同时，中医外治法如穴位贴敷等方面也有所涉及。

2.2.1 中药有效成分：部分功能性食物及天然药物所含多糖对改善AAD有一定作用，研究结果发现，紫甘薯中非淀粉多糖[31]及红藻(GelidiumpacificumOkamura)多糖[32]能改善AAD大鼠肠道菌群，改善肠道短链脂肪酸代谢，并可在一定程度上改善AAD的腹泻症状。同时，分析文献发现，关于中药中多糖类成分治疗AAD的文献报道较多，尚未见其他类成分的相关报道。Li等[33]发现，人参多糖可以改善AAD小鼠肠道菌群，并有利于AAD的治疗；祁玉丽等[34]发现，人参中性多糖可通过调节AAD小鼠肠道菌群的组成和多样性，加快AAD的恢复；任多多等[35-36]发现，西洋参多糖可通过抑制丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)炎症通路，促进大鼠肠道结构修复，改善肠道菌群丰度和多样性，进而缓解克林霉素磷酸酯导致的AAD。除此之外，有文献报道，五味子多糖[37]、黄芪多糖[38]及中华仙影海葵多糖[39]均能加快肠道菌群的恢复，改善腹泻症状而治疗AAD。

2.2.2 单味中药：随着单味中药研究的深入，中药对肠道菌群的调节作用逐渐被揭示。部分中药如人参、党参、黄芪、山药、白术和冬虫夏草等具有补益功能，其对肠道菌群有显著的调节作用。分析文献发现，目前部分补益类单味中药对AAD的治疗有积极作用。Qu等[40]发现，发酵人参可改善肠道菌群结构，减轻结肠炎症，并减轻AAD的腹泻症状。Zhang等[41]发现，山药可恢复拟杆菌属及梭状芽孢杆菌属菌群丰度，促进肠道短链脂肪酸的生成，并可改善氨苄西林导致的AAD。李月等[42]发现，西洋参可以显著改善AAD大鼠腹泻程度，改善肠道病理变化，其在改善AAD的同时可改善肠道菌群，恢复菌群碳水化合物等代谢过程。另外，本课题组经研究发现，温性中药如生姜、干姜对AAD有显著的治疗作用。研究结果显示，生姜可恢复肠道菌群结构，改善肠道屏障功能，对AAD有显著改善作用[43]；干姜能显著提高肠道菌群丰度及多样性，减轻肠道炎症，改善AAD的腹泻症状[44]。

2.2.3 中药复方：近年来，随着AAD动物模型的发展[45]，中药复方治疗AAD的实验研究逐渐增多。Li等[46]发现，和调健脾汤可通过改善肠道黏膜的通透性和免疫功能，修复肠道黏膜损伤，调节肠道菌群的结构和多样性，预防AAD的发生。研究结果显示，参苓白术散可改变肠道菌群结构而减轻AAD[47]。Yang等[48]发现，香连片可通过恢复肠道菌群、减弱肠黏膜损伤而改善AAD。Hui等[49]发现，七味白术散可通过恢复小鼠肠道菌群多样性，改善菌群结构而减轻腹泻症状。除此之外，关于AAD的治疗国内有大量临床研究报道。AAD的基本证型主要为脾肾阳虚、寒湿困脾及湿热内蕴等，然临证中患者病情复杂多变，往往表现为虚实夹杂。分析文献发现，脾肾阳虚是AAD最主要的临床辨证分型，其在报道中占有主要地位。脾肾阳虚型AAD的治疗，以温补脾阳为基础，代表方有附子理中汤、加味胃关煎等。而后根据临床辨证随证加减，如水湿盛者，应选用五苓散、参苓白术散等健脾渗湿的方剂；虚寒盛者，应选用附子理中汤等以温中散寒；脾阳亏虚累及肾时，治以温补脾肾阳气、涩肠固脱，代表方如四神丸、真武汤和四逆汤等。脾阳不足，易生湿，湿浊内蕴化热，灼伤阴津，阴阳两伤，虚实夹杂，在治疗上，则应根据阴阳虚损的程度而定，如阴津损耗较重者可用增液汤，阳气虚损重者可用四君子汤，注意加用小量清热除湿之剂，以防止余邪的留恋或复发[50]。张艳敏等[51]观察了附子理中汤加减治疗脾肾阳虚型AAD的临床疗效，结果显示，对于AAD脾肾阳虚证患者，在常规治疗基础上加用附子理中汤加减治疗，可有效减轻患者腹泻症状，缩短腹泻病程，提高临床疗效。何成诗[24]观察了加味胃关煎治疗AAD脾肾阳虚证患者的临床疗效，治疗组患者予以加味胃关煎治疗，对照组患者予以甲硝唑、双歧杆菌乳杆菌三联活菌治疗，结果显示，加味胃关煎治疗脾肾阳虚型AAD具有较好的临床效果。聂伟等[52]的研究结果显示，胃苓汤加减治疗脾虚湿滞型AAD，能有效改善症状，提高患者的免疫功能。部分医家还自拟方剂治疗脾肾阳虚型AAD。龚丹霞[53]自拟温肾健脾汤治疗ICU脾肾阳虚型AAD患者，结果显示，自拟温肾健脾汤治疗AAD(脾肾阳虚证)的临床疗效良好。卢恩仕等[54]自拟姜芡止泻汤对脾肾阳虚型AAD患者进行治疗，结果显示，姜芡止泻汤治疗AAD脾肾阳虚证的临床疗效较好，可显著改善患者的临床症状，抑制致病菌异常繁殖，扶植益生菌生长，从而调整肠道菌群结构，促进胃肠功能恢复。除此之外，不同医家针对临床患者的具体辨证情况，积累了诸多治疗AAD的遣方用药经验。范兴恳[55]认为，湿邪内生或湿热内蕴是部分AAD的重要病机，采用葛根芩连汤治疗AAD，发现其疗效优于益生菌。黄煦霞等[56]认为，寒热错杂是老年AAD的病机关键，采用乌梅丸加减治疗老年AAD，取得了很好的疗效。

2.2.4 其他治疗方法：文献报道，中药穴位贴敷可用于治疗AAD。贾国华等[57]选取36例腹泻患儿，观察豆诃贴治疗婴幼儿AAD脾肾阳虚型的临床疗效，结果显示，其临床疗效较好。此外，还有文献报道中医联合疗法治疗AAD。刘同坤等[58]将54例AAD患者随机分为两组，治疗组29例患者予以七味白术散加减(党参、茯苓、炒白术、藿香叶、木香、甘草、葛根、干姜和补骨脂)联合督灸治疗，对照组25例患者予以布拉氏酵母菌散，结果显示，七味白术散加减联合督灸治疗AAD疗效较好，可明显改善临床症状，快速温补脾、肾阳气，达到止泻效果。

3 中西药联合治疗AAD的研究进展

3.1 中药联合益生菌制剂

AAD发生的主要机制为肠道菌群紊乱，采用益生菌制剂来恢复肠道正常菌群、恢复肠道屏障功能是目前临床治疗AAD的重要方法。分析文献发现，有大量关于中药联合益生菌制剂治疗AAD的报道。Shao等[59]通过AAD动物模型实验，发现汉斯德巴氏酵母菌联合七味白术片可改善肠道菌群，恢复肠道短链脂肪酸代谢。朱红[60]回顾性分析了85例儿童AAD患者，发现应用参苓白术颗粒联合布拉酵母菌散及维生素C治疗AAD患儿的效果较好，可有效改善T细胞亚群水平；钟伟恩等[61]采用随机分组临床试验，研究参苓白术颗粒联合布拉酵母菌散治疗AAD患儿，发现在西药治疗基础上加用参苓白术颗粒的效果更好，有利于缩短AAD患儿的症状缓解时间，改善免疫功能。杨丽萍等[62]将100例AAD患儿随机分为2组，治疗组患儿予以胃肠安丸与双歧杆菌三联活菌胶囊治疗，对照组患儿予以双歧杆菌三联活菌胶囊治疗，结果显示，胃肠安丸联合双歧杆菌三联活菌胶囊治疗方案能够有效提高儿童AAD的临床治疗有效性。黄江明等[63]选择住院肠内营养支持患者中发生AAD的患者120例，随机分为两组，对照组患者采用常规治疗+益生菌治疗，观察组采用常规治疗+马齿苋煎煮液和益生菌联合治疗，结果发现，马齿苋联合益生菌治疗对肠内营养支持患者AAD的临床疗效佳，起效快。还有诸多关于中药联合益生菌制剂治疗AAD的临床研究报道，研究结果显示，与单用益生菌制剂相比，中药联合益生菌制剂治疗AAD的疗效普遍更显著。

3.2 中药联合其他常规西药疗法

中药除与益生菌制剂联合治疗AAD外，也有文献报道中药联合其他西药常规治疗方法，如中药联合纠正液体丢失及电解质失衡的支持治疗，联合蒙脱石散及山莨菪碱等对症治疗AAD等。袁潮钢等[64]采用黄芪建中汤加减联合常规西药治疗60例儿童AAD患者，常规西药治疗方法为停用引起AAD的抗菌药物，给予适当的补充液体和维持机体电解质、酸碱平衡等治疗，同时给予蒙脱石散治疗，结果显示，联合治疗组患儿的疗效显著高于西药常规治疗组。屠徐飞等[65]采用加味异功散联合常规疗法治疗54例小儿AAD患者，常规西药疗法为予以防止水、电解质和酸碱平衡紊乱，营养支持等治疗措施，并服用双歧杆菌三联活菌散、蒙脱石散和匹多莫德颗粒剂，结果显示，内服加味异功散联合常规疗法治疗AAD脾胃虚寒证患儿，能有效减轻症状，缩短病程，降低复发率，临床疗效确切。罗勇等[66]以84例AAD患者为研究对象，研究中医敷贴法联合西医内科基础疗法治疗AAD的效果，结果显示，采用中医敷贴法(由肉桂、附子、干姜、白术和党参等制成)联合西医内科基础治疗可以提高临床疗效，改善患者的临床症状。许长琼等[67]观察了肠泰合剂联合山莨菪碱治疗AAD患者的疗效，结果显示，肠泰合剂联合山莨菪碱治疗AAD有协同作用。

3.3 中西药联合治疗CDAD

CDAD的临床治疗指南推荐其主要用药为甲硝唑及万古霉素，但近年来临床应用中发现，万古霉素及甲硝唑仅能杀死菌体而难以清除芽孢，同时会继续加重肠道菌群及肠道代谢紊乱，治疗后的复发率可高达20%～30%。马致洁等[68]的研究结果显示，生姜泻心汤联合万古霉素治疗CD感染小鼠，与单用万古霉素比较，其治疗作用稳定，无明显复发迹象。有研究基于CD感染小鼠模型，发现小檗碱与万古霉素联合应用较单用万古霉素取得了更好的治疗效果[69]。Wultańska等[70]通过体外实验研究发现，小檗碱联合万古霉素对CD有协同抑制作用，联合用药对CD生物膜的形成有更好的抑制作用。Jung等[71]发现，尖叶牛膝提取物与双歧杆菌培养上清液对CD有协同抗菌作用。可见，相对比单独使用西药治疗，中西药联合治疗CDAD往往能获得更加显著的疗效，值得进一步推广应用。

4 讨论及展望

AAD属中医“泄泻”范畴，脾肾阳虚、湿毒内生为AAD的主要病机。中医、西医认识AAD有相通之处，结合中医正邪理论，抗菌药物的应用导致“正气”损伤，肠道屏障功能被破坏，机体消化、吸收等功能紊乱，出现中医脾虚证的证候；肠道屏障功能的破坏导致菌群移位，致病菌(如CD)感染使AAD进一步发展，此为中医所称之“邪气”或“湿毒内生”。《黄帝内经》中记载，“正气存内，邪不可干”，表现为“正气”的肠道屏障功能(包括肠道菌群屏障、免疫屏障等)是治疗和预防AAD的关键。针对CDAD的治疗，正气不足是CDAD疾病的主要特点，疾病急性初期，往往以邪气亢盛为主，正气不虚(相对不足)；疾病后期，邪气虽减，但正气受损明显，因此，感染CD时，不仅要杀灭细菌(驱邪)，更重要的是增强机体的正气(防御力)。

中医药在治疗AAD方面具有较多优势：临床使用悠久，且无明显的耐药菌产生；具有广谱抗菌作用；能恢复人体微生态平衡；能调节免疫和增强抗感染免疫(增强机体防御力)；药材资源丰富等[30]。中医药在AAD治疗方面的应用前景广阔，但目前的研究也存在诸多问题。如当前AAD的临床研究多为单中心研究，其样本量一般较小，缺乏多中心、随机、大样本的对照研究，以病案报道的形式居多；纳入研究的病例诊断标准不统一、疗效指标不统一以及缺乏长时间随访等，限制了其推广的证据等级。

中西医结合是未来治疗AAD的重要方向，但目前中西医结合治疗AAD的研究大部分局限于简单的中药加西药治疗的模式上。如何充分发挥中医与西医的治疗优势，如在西医治疗的基础上，如何解决AAD易复发等问题，是今后研究的重要方向。另外，在中医药治疗AAD基础研究方面也有待进一步加强，将传统中医辨证及西医微观机制研究有机结合，从分子生物学层次探索中西药单用或联合治疗AAD的药效学机制，将为AAD的治疗提供重要参考和指导。