中性粒细胞与淋巴细胞比值联合同型半胱氨酸检测对卒中后抑郁的预测价值

谌保娣，孙东祥

盐城市响水县中医院 (江苏盐城 224600)

缺血性卒中是临床常见的脑血管疾病，发病率占全部脑血管疾病的70%～80%，全球每年因缺血性卒中死亡人数达600万[1]。近几十年来，缺血性卒中发病率呈逐年升高的趋势，目前，其已居于我国居民疾病致死原因首位、全球第二位[2]。卒中后抑郁(poststroke depression，PSD)为卒中患者常见的并发症，有研究显示，我国PSD患病率可达34.9%[3]。PSD与卒中患者预后不良密切相关，不仅可降低患者生命质量，延长患者康复周期，还可导致卒中复发率与病死率明显升高。因此，早期诊断和及时治疗PSD是加快患者康复、改善患者预后的关键。近年来，多项研究发现，抑郁症患者血液中中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平均明显升高。例如，一项大样本队列研究结果表明，NLR与老年人群的抑郁发生风险成正相关，随着NLR逐渐增高，其抑郁发生风险可增加1.5～2倍[4]。Moradi等[5]的一项Meta分析显示，合并高Hcy的人群抑郁发生风险可增加1.34倍。目前，国内有关NLR、Hcy与PSD相关性的研究较少，且尚未检索到NLR联合Hcy对PSD预测效能的分析。鉴于此，本研究探讨NLR联合Hcy检测对PSD的预测价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年1月至2021年3月我院收治的70例急性缺血性卒中患者为研究对象，其中男42例，女28例；年龄53～75岁，平均(65.46±5.85)岁。本研究经医院医学伦理委员会审核批准，并获得患者及其家属知情同意。

纳入标准：符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[6]中急性缺血性卒中相关诊断标准，且经影像学检查确诊；年龄>18岁；发病至入院时间<48 h；首次发病。排除标准：既往有抑郁或其他精神类疾病史；存在认知功能障碍；合并其他严重疾病，如肿瘤、炎症、肝肾系统疾病等；服用过可能影响实验室检查结果的药物；中途退出或失访。

1.2 方法

收集所有患者的基线资料，主要包括性别、年龄、吸烟史、饮酒史、既往病史(糖尿病、高血压)；此外，抽取患者入院第2天的空腹静脉血3 ml，以3 000 r/min离心处理15 min，取上清液，分别采用迈瑞BC6900全自动血液细胞分析仪与贝克曼AU5800全自动生化分析仪检测并分析患者NLR与Hcy水平。

PSD诊断标准：参照《卒中后抑郁临床实践的中国专家共识》[7]诊断，且汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)-17评分≥8分。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 两组基线资料比较

70例急性缺血性卒中患者，随访3个月，其中9例中途退出且失访，共61例患者完成随访，其中22例检出PSD，PSD检出率为36.07%(22/61)。PSD组与非PSD组性别、年龄、吸烟、饮酒、糖尿病、高血压等基线资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组基线资料比较

2.2 两组NLR与Hcy水平比较

PSD组NLR与Hcy水平均高于非PSD组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.3 多因素Logistic回归分析

将NLR与Hcy列为自变量，将是否发生PSD设定为因变量，多因素Logistic回归分析显示，NLR与Hcy是PSD的独立预测因子(P<0.05)，见表3。

表2 两组NLR与Hcy水平比较

表3 多因素Logistic回归分析

2.4 NLR、Hcy单独及联合检测预测PSD的ROC曲线比较

ROC曲线分析显示，NLR单独检测预测PSD的ROC曲线下面积为0.687(95%CI0.556～0.800)，最佳截断值为3.23，灵敏度为72.73%，特异度为61.54%；Hcy单独检测预测PSD的ROC曲线下面积为0.710(95%CI0.580～0.819)，最佳截断值为15.41 μmol/L，灵敏度为50.00%，特异度为84.62%；利用Logistic模型构建NLR联合Hcy预测值的概率值[8-9]：Logit(P)=0.567XNLR+0.287 XHcy-6.470，结果显示，NLR联合Hcy检测预测PSD的ROC曲线下面积为0.829(95%CI0.711～0.913)，灵敏度为72.73%，特异度为92.31%，最佳预测概率值为0.373。Delong检验显示，NLR与Hcy单独检测预测PSD的ROC曲线下面积比较，差异无统计学意义(Z=0.256，P=0.798)；NLR联合Hcy检测预测PSD的ROC曲线下面积大于NLR与Hcy单独检测，差异有统计学意义(Z=2.066、2.093，P=0.039、0.036)，见图1。

注：PSD为卒中后抑郁，NLR为中性粒细胞与淋巴细胞比值，Hcy为同型半胱氨酸

3 讨论

PSD是卒中患者常见的神经精神类并发症。有研究表明，PSD会影响卒中患者的康复效果，损伤患者生理和心理功能，不利于患者病情转归。杨明等[10]的调查发现，合并PSD的卒中患者1年内卒中复发的风险增加2.15倍。邵音等[11]的Meta分析显示，PSD与卒中患者全因病死率成正相关，HR可达1.51。因此，早期诊断和治疗PSD对于改善卒中患者预后至关重要。

目前，PSD的发生机制尚未明确。有研究发现，多种炎症指标在PSD患者中的表达均明显升高，提示炎症反应可能参与PSD的发生与发展，主要作用机制可能为机体炎症反应易影响颅内神经功能，阻碍神经递质的分泌[12]。NLR作为近年来比较热门的炎症指标，具有计算方便、临床易获取的特点，其中，中性粒细胞是人体最丰富的白细胞，可释放活性氧，使机体发生氧化应激反应，但过度聚集则易进一步加重机体的氧化应激强度；淋巴细胞作为体积最小的白细胞，主要介导机体适应性免疫反应，其水平下降提示机体总体状况较差，与生理应激反应密切相关；NLR可直接表达机体中性粒细胞与淋巴细胞数值动态变化的均衡状态。国外有研究表明，抑郁症患者NLR水平明显高于健康人，经过规范治疗后，两者NLR水平无差异[13]。唐甲凡等[14]对560例卒中患者随访6个月的结果显示，入院时患者NLR每升高一个单位，其PSD发生风险将增加1.5倍。本研究结果显示，PSD组NLR高于非PSD组，差异有统计学意义(P<0.05)，与既往研究结果相似，提示NLR升高可作为临床诊断PSD的预测指标。Hcy是一种含硫氨基酸，高Hcy具有一定的神经毒性。刘红阁等[15]的调查发现，产妇血清Hcy水平每上升一个单位，其产后抑郁发生风险将增加1.02倍；产妇Hcy水平与其抑郁量表评分成正相关。王璐等[16]的研究发现，对PSD患者进行调节Hcy水平治疗后，患者抑郁量表评分明显下降，认知功能评分明显上升，提示降低PSD患者的Hcy水平可有效改善抑郁症状和认知水平。本研究结果显示，PSD组Hcy水平高于非PSD组，差异有统计学意义(P<0.05)，与既往研究结果相似，提示Hcy水平升高可能参与PSD的发生与发展。经推测，其原因可能为：(1)Hcy升高可诱导内质网应激，使蛋白质发生错误折叠，从而引起神经细胞死亡；(2)Hcy升高可阻碍S-腺苷高半胱氨酸分解，导致S-腺苷蛋氨酸生成减少，细胞甲基化能力下降，进而导致神经细胞受损；(3)Hcy升高可通过自身氧化诱发氧化应激反应，从而损伤神经细胞的信号通路，影响神经递质合成。

在临床上，ROC曲线可直观用于评价和比较不同指标及组合试验的判别效能。一般认为，ROC曲线下面积越接近1，该指标的预测效果越好。本研究结果显示，NLR单独检测预测PSD的ROC曲线下面积为0.687，灵敏度为72.73%，特异度为61.54%，可见NLR单独检测对PSD的预测价值一般，且特异度相对较低，临床应多注意假阴性结果出现。Hcy单独检测预测PSD的ROC曲线下面积为0.710，灵敏度为50.00%，特异度为84.62%，可见Hcy单独检测对PSD的预测价值呈中等水平，灵敏度较低，但特异度较高，临床运用时应多注意假阳性结果出现。近年来，组合试验运用逐渐增多[8-9]。鉴于此，本研究采用Logistic模型建立联合预测因子，并绘制ROC曲线，评价NLR与Hcy联合检测的预测效果，结果显示，NLR联合Hcy检测预测PSD的ROC曲线下面积为0.829，灵敏度为72.73%，特异度为92.31%，相较于NLR与Hcy单独检测，联合检测的特异度明显上升，灵敏度也达到70%以上；此外，Delong检验显示，NLR与Hcy单独检测预测PSD的ROC曲线下面积比较，差异无统计学意义(P>0.05)；NLR联合Hcy检测预测PSD的ROC曲线下面积大于NLR与Hcy单独检测，差异有统计学意义(P<0.05)；提示联合检测对PSD的预测价值更高。但本研究也存在以下不足：(1)本研究属于单中心研究，纳入的样本量较少，仅入选61例；(2)未对急性缺血性卒中患者NLR与Hcy的动态变化情况进行监测，仅分析患者入院第2天NLR、Hcy与PSD的相关性。在今后的研究中，我们会进一步尝试开展多中心研究，扩大样本量，收集更多的观察指标，并探讨不同时间点指标水平与PSD的相关性。

综上所述，NLR与Hcy水平升高是PSD发生的独立危险因素，且NLR与Hcy联合检测对PSD的预测价值明显高于两者单独检测，针对入院时NLR与Hcy水平较高的急性缺血性卒中患者，临床应及时开展有针对性的干预，以降低PSD发生风险，提高患者生命质量。