广西南宁市地中海贫血预防控制服务网络及其应用效果▲

黄永全 韦金露 言京礼 李江恒 周艳洁 蒋 武

(广西南宁市妇幼保健院妇幼健康和计划生育服务部，南宁市 530011)

地中海贫血(以下简称“地贫”)是一类由常染色体缺陷引起珠蛋白链合成障碍，使一种或几种珠蛋白数量不足或完全缺乏，进而导致红细胞易被破坏的遗传性溶血性贫血[1]。地贫在世界范围内都有发病，以地中海、中非洲、亚洲、南太平洋地区发病较多。我国的南方地区如广东、广西、海南等地的地贫发病率较高[2]，其中广西人群的地贫基因携带率高达25%[3]。目前，临床上还没有可以根治重型地贫的方法，但可以通过产前筛查和产前诊断及时发现重型地贫胎儿并采取医学干预，以达到有效预防和控制重型地贫患儿出生的目的。因此，开展地贫防控工作，对于减少重型地贫患儿出生、降低出生缺陷发生率具有重要的意义。现就广西南宁市地贫预防控制服务网络构建情况、服务流程及其应用效果进行分析。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择《桂妇儿信息管理系统》中2017年1月1日至2019年12月31日在南宁市辖区进行婚前医学检查(以下简称“婚检”)和建档立卡产检的夫妇作为研究对象，收集其地贫筛查、地贫基因诊断、产前诊断、妊娠结局、医学干预等情况并进行统计。

1.2 地贫预防控制服务网络的构建 (1)成立市级地贫防控项目管理办公室，具体负责全市地贫产前筛查和产前诊断的技术支持、业务指导和人员培训等工作。(2)成立县级地贫筛查实验室，负责对辖区内医疗保健机构地贫筛查工作的管理和指导。(3)各级提供孕产期保健服务的医疗保健机构根据本机构资质提供相应的地贫筛查、诊断服务。(4)建立地贫转诊服务网络，在南宁市妇幼保健院成立广西地贫产前诊断分中心，与自治区地贫产前诊断中心协同合作，以县级妇幼保健院为纽带，各级医疗保健机构为基点，为地贫筛查人群提供地贫筛查、地贫基因诊断、地贫产前诊断的转诊服务。(5)建立地贫追踪随访服务网络，由筛查机构和诊断机构直接追踪随访，以妇幼保健城乡三级管理网络为载体，为夫妇提供健康教育、地贫筛查、地贫基因检测、咨询指导、高风险孕期追踪、产前诊断、遗传咨询、高风险夫妇妊娠结局随访，各级政府、卫生健康行政部门、乡村、社区街道办事处共同参与全程跟踪管理服务。

1.3 地贫预防控制服务网络的服务流程 根据《广西婚前保健和孕期地中海贫血筛查和基因诊断技术规范》和《广西地中海贫血防治计划》的要求，将参加婚前医学检查和建档立卡产检的夫妇纳入地贫防控流程。

1.3.1 地贫防治知识健康教育：充分利用结婚登记、婚前保健、产前检查等服务时机，向服务对象一对一地宣传地贫防治知识；选择“三八”妇女节、世界地贫日、中国出生缺陷日等重大节日或宣传日，在公共场所张贴地贫宣传海报、发放健康教育知识读本、播放地贫防治宣传视频、举办健康教育讲座等，以提高群众对地贫防治知识的知晓率，引导夫妇主动、自觉参加地贫筛查及诊断。

1.3.2 地贫筛查：对参加婚检或免费孕前优生健康检查的夫妇均行地贫筛查；对第一次产检的孕妇行地贫筛查，孕妇地贫筛查阳性时，随访并动员其丈夫进行地贫筛查。符合以下任何一项均可判断为地贫筛查阳性，包括平均红细胞体积<82 fL、平均红细胞血红蛋白含量<27 pg、血红蛋白A2浓度≥3.5%或<2.5%、血红蛋白F浓度增高、出现异常血红蛋白条带。

1.3.3 地贫基因诊断：针对婚检、孕前优生健康检查、产检时地贫筛查阳性的夫妇，随访并动员夫妇双方同时进行地贫基因诊断。检测内容包括常见的地贫基因突变和罕见未知的地贫基因突变。常见的地贫基因突变包括中国人常见的6种α地贫基因突变和17种β地贫基因突变，α地贫基因突变类型包括缺失型--SEA、-α3.7、-α4.2和非缺失型αCSα、αQSα、αWSα，β地贫基因突变包括CD41-42(-CTTT)、IVS-Ⅱ-654(C>T)、-28(A>G)、CD17(A>T)、CD71-72(+A)、IVS-Ⅰ-5(G>C)、IVS-Ⅰ-1(G>T)、-29(A>G)、CD26(GAG>AAG)、-30(T>C)、-32(C>A)、CD31(-C)、CD14-15(+G)、Int(ATG>AGG)、CAPM[含5′UTRCAP+40-43(-AAAC)、5′UTRCAP+1(A>C)]、CD43(G>T)和CD27/28(+C)等。若怀疑有罕见未知的地贫基因突变则进行罕见型地贫基因诊断。

1.3.4 产前诊断：针对有可能生育重型地贫胎儿的高风险孕妇，详细介绍产前诊断的重要意义，在充分知情的基础上，动员其在适宜的孕周内进行胎儿地贫产前诊断。重型地贫胎儿包括重型α地贫(基因型为--SEA/--SEA)的胎儿和重型β地贫(基因型为β0/β0或β0/β+)的胎儿。

1.3.5 妊娠结局：根据产前诊断结果，由专业遗传咨询医师向当事人提供遗传咨询，充分说明胎儿出生后的贫血程度、疾病对生长发育状况和劳动能力的影响等事项，在当事人知情同意和自主选择的情况下，采取医学干预。

2 结 果

2.1 南宁市地贫预防控制服务网络的现状 截至2019年底，全市共建立了12家婚育综合服务中心，为新婚夫妇提供婚姻登记及婚检(包括地贫筛查)服务；共有182家医疗机构开设产科门诊，为孕妇提供产前检查及地贫检测等服务，其中7家产前诊断机构承担高风险夫妇的地贫基因诊断及产前诊断；各级政府、卫生健康行政部门、乡村、社区街道办，村医/保健员共同参与地贫高风险夫妇的追踪随访工作，形成联动机制。

2.2 南宁市婚检与产检人群的地贫检测情况

2.2.1 婚检人群的地贫筛查和基因诊断情况:2017～2019年，南宁市婚检夫妇地贫筛查率较高，为99.83%，筛查阳性率为25.01%；婚检双阳夫妇地贫基因诊断率为91.39%，基因诊断率呈逐年升高趋势。见表1。

表1 2017～2019年南宁市婚检人群的地贫筛查和基因诊断情况

2.2.2 产检人群的地贫筛查和基因诊断情况:2017～2019年，南宁市产检孕妇的地贫筛查率为97.13%，孕阳丈夫地贫筛查率为88.91%，双阳夫妇地贫基因诊断率为90.05%，上述指标均呈逐年上升趋势。见表2。

表2 2017～2019年南宁市产检人群的地贫筛查和基因诊断情况

2.2.3 可能生育重型地贫胎儿的高风险孕妇产前诊断情况:2017～2019年，可能生育重型地贫胎儿的高风险孕妇的产前诊断率为92.52%，产前诊断率呈逐年上升趋势；未行产前诊断但继续妊娠的孕妇及未行产前诊断已终止妊娠孕妇均以携带α地贫基因居多。见表3、表4、表5。

表3 2017～2019年南宁市可能生育重型地贫胎儿的高风险孕妇的产前诊断情况

表4 未行产前诊断但继续妊娠的孕妇构成情况

表5 未行产前诊断但已终止妊娠孕妇的构成情况

2.2.4 重型地贫胎儿的结局:2017～2019年，南宁市共诊断重型地贫胎儿714例，其中704例终止妊娠，终止妊娠率为98.60%；有10例孕妇在知情同意的基础上选择继续妊娠，其中1例重型α地贫儿出生后7 d内死亡，1例重型(β0/β0)地贫儿因未治疗在6月龄死亡，1例重型(β0/β0)患儿在6月龄开始进行输血治疗，其余7例重型地贫儿已出现贫血但未进行输血治疗；未终止妊娠的重型地贫胎儿主要以β地贫居多。见表6。

表6 2017～2019年南宁市重型地贫胎儿的结局及其突变基因构成

3 讨 论

目前，婚检和产前诊断仍是有效预防重型地贫儿出生的首选措施[4-6]。我国为有效阻止重型地贫患儿出生，先后在广西、广东等地贫高发地区建立全面的地贫筛查体系，并取得一定的成效[7-9]。南宁市自2010年实施《广西地中海贫血防治计划》以来，在相关政策的大力支持下，围绕地贫防控关键节点，充分发挥地贫预防控制服务网络的作用，为婚检夫妇、计划怀孕夫妇、已孕夫妇提供地贫筛查和诊断服务，于2016年率先将免费地贫基因诊断提前到婚前、孕前关口，紧抓孕期地贫筛查高风险人群，特别是2018年自治区政府出台了《广西严重类型地中海贫血胎儿“零出生”计划实施方案》后，地贫防控相关指标逐年改善，初步建成与妇幼保健服务相结合的“政府主导、部门配合、专家支持、群众参与、技术保障”的地贫防控网络。政府和卫生健康行政部门的精心部署及主导作用，为地贫防控工作的顺利开展奠定了基础，在社会上营造了群防群控的氛围，使地贫防控服务网络初见成效。本研究结果显示，2017～2019年，南宁市婚检人群的地贫筛查率为99.83%,双阳夫妇的地贫基因诊断率为91.39%，产检孕妇的地贫筛查率为97.13%,双阳夫妇的地贫基因诊断率为90.05%，可能生育重型地贫胎儿的高风险孕妇产前诊断率为92.52%，且上述指标均呈逐年上升趋势；共阻断704例重型地贫儿出生，终止妊娠率为98.60%。这说明南宁市地贫防控工作取得了较好的成绩，为降低出生缺陷发生率作出了极大的贡献。

从地贫防控情况来看，不是所有的孕妇或夫妇都愿意进行地贫筛查和诊断[10]，仅靠现有手段仍无法完全杜绝地贫患儿的出生，这与相关研究的结论[11]相似。本研究结果显示，可能生育重型地贫胎儿的高风险孕妇的产前诊断率为92.52%，孕妇或夫妇放弃产前诊断的原因可能与家庭经济条件、受教育程度、价值观、宗教信仰、家庭关系、对医学科学的认知等因素有关[12]。本研究中，未行产前诊断但继续妊娠的孕妇及未行产前诊断而终止妊娠的孕妇均以携带α地贫基因突变居多。携带α地贫基因的高风险孕妇在孕中期可以通过超声筛查重型α地贫，从而可以节省部分医疗费用并减少不必要的胎儿损伤[13]，故这部分孕妇会拒绝产前诊断，使得未行产前诊断但继续妊娠的孕妇以携带α地贫基因突变为主。此外，重型α地贫为致死性疾病，因严重贫血和缺氧，胎儿常在妊娠23～38周时宫内死亡或在分娩后30 min内死亡[14]，所以未行产前诊断而终止妊娠的孕妇也以携带α地贫基因突变居多。本研究结果还显示，重型地贫胎儿终止妊娠率为98.60%，未终止妊娠的重型地贫胎儿主要以β地贫居多。重型β地贫在胎儿期、出生时及新生儿期一般表现正常，多在出生后3～6个月发病，表现为中至重度的溶血性贫血[14]。即便通过各种筛查、诊断技术最终确诊为重型地贫胎儿，因受到个人信仰、个人观念、个人认知等因素的影响[15]，部分夫妇在多次告知风险及建议终止妊娠后，最终仍决定继续妊娠。

综上所述，2017～2019年南宁市地贫防控取得了显著成效，婚检人群和产检人群的地贫筛查率和地贫基因诊断率、可能生育重型地贫胎儿的高风险孕妇产前诊断率均较高且呈逐年升高趋势，重型地贫胎儿的医学干预率也保持在较高水平。地贫防治计划的实施，有效减少了严重类型地贫患儿的出生。但在地贫遗传知识尚待普及尤其是重型β地贫的危害尚未被充分认识的情况下，实现重症地贫“零出生”的目标工作仍任重而道远。今后可从以下几方面着手：首先，应该把地贫防治知识的宣传放在首位，使公众了解地贫并自觉参与地贫筛查；第二，加强孕期保健管理，切实做到早孕建档，有效发挥地贫防治中的二级预防作用，尽早发现重型地贫并及时干预；第三，各级政府部门建立卫健、财政、民政、教育、宣传等联席会议制度，切实做好地贫防治知识的宣传教育工作，各级政府部门、企事业单位人员应带头、积极主动地参与地贫筛查，进一步推进地贫防治工作。