维持性血液透析患者抗凝管理的最佳证据总结

徐薇薇 刘鑫 张萱 石安 向明芳

(四川省肿瘤医院重症医学科，四川 成都 610041)

维持性血液透析(maintenance hemodialysis， MHD)是终末期肾功能衰竭患者重要的肾脏替代疗法之一[1]。但在透析期间，患者可能会出现一系列的并发症，如体外循环管路(extracorporeal circuit，ECC) 和滤器发生凝血、疲乏及皮肤瘙痒等[2-3]并发症,其中凝血是血液透析最常见的并发症。据相关文献报道，国外MHD治疗期间凝血发生率约为0.7%～6.9%[4-6],国内约为2.3%～ 30.0%[7-9]。在治疗期间一旦发生凝血，对于患者及医疗质量均会造成负性影响。对患者而言，凝血会导致血液丢失和透析效果降低；在医疗质量方面，频繁更换ECC和滤器不仅增加患者医疗费用，引发医患纠纷，同时会造成医疗资源浪费并加大医护工作量[10]。因此合理选择抗凝治疗方案是保障MHD治疗顺利进行的基本条件之一[9]。检索文献发现目前国内外针对血液透析抗凝的相关研究多聚焦于对不同种类抗凝剂，例如普通肝素(unfractionated heparin，UFH)、低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)及局部枸橼酸钠(regional citrate anticoagulation，RCA)等抗凝效果的研究，但缺乏针对MHD患者抗凝管理的特异性指南或最佳证据总结。本研究旨在通过系统的证据检索，科学的质量评价，提取和总结MHD治疗患者抗凝管理的最佳证据，以期为临床护理实践提供科学、规范的理论依据和可操作性指导。

1 资料与方法

1.1问题的确立 问题的确立采用JBI循证卫生保健中心PIPOST工具结构化本研究的循证问题[11]。第一个 P(population)表示证据应用的目标人群，即行MHD治疗的患者；I(intervention)表示干预措施，即预防凝血的各种措施及过程管理；第二个 P(professional)表示证据应用的实施者或执行者，即责任护士、主治医生及管理者；O(outcome)表示应用结局，即行MHD治疗的患者凝血发生率、医护人员对凝血预防及护理的重视程度及各项抗凝措施的落实率等；S(setting)指证据应用场所，即血液透析室(中心)；T(type of evidence)为证据类型，包括计算机决策、指南、推荐实践、专家共识、证据总结及系统评价等。

1.2文献检索策略 按照“6S”金字塔证据模型[12]，自上而下检索证据。分别在 PubMed和中国生物医学文献数据库检索相关的主题词和自由词，通过阅读相关文献及专业判断确定检索词。本研究系统检索了美国指南网、英国国家卫生与临床优化研究所指南网、安大略注册护士协会网站、国际指南协作网、新西兰准则小组、澳大利亚国家健康和医学研究委员会、苏格兰学院指南网、中国医脉通共8个指南网站，美国肾脏病基金会、改善全球肾脏病预后组织、欧洲肾脏最佳临床实践、英国肾脏病学会、中华医学会肾脏病学分会、国家糖尿病消化与肾脏病研究所共6个专业协会网站，以及BMJ Best Practice、UpToDate、Joanna Briggs Institute循证卫生保健中心数据库、Cochrane Library、Nursing consult、Web of Science、PubMed、Embase、Scopus、中国知网、万方数据库、维普数据库和中国生物医学文献数据库共13个中英文数据库。英文关键词为“maintenance hemodialysis / hemodialysis / haemodialysis / hematodialysis / renal dialyses / hemofifiltration/ haemofifiltration/ blood purification*”“Anticoagulation/ Anticoagulant” “prevention / education/ management”，以PubMed为例，检索式为 (“maintenance hemodialysis *”OR“hemodialysis”OR“haemodialysis”OR “hematodialysis”OR“renal dialyses”OR“hemofifiltration”OR “haemofifiltration”OR“Renal Dialysis”OR“blood purification”)AND(“Anticoagulation”OR“Anticoagulant”)AND(“prevention”OR“education” OR“management”)。中文关键词为“维持性血液透析/血液透析/透析/血透/血液净化” “抗凝/抗凝药/凝血酶抑制剂”“预防/管理/防治/教育/护理”。以万方数据库为例，检索式为：(维持性血液透析OR血液透析OR透析OR血透OR血液净化”)AND(抗凝OR 抗凝药OR凝血酶抑制剂)AND(预防OR管理OR防治OR教育OR护理)。以“hemodialysis” OR “Anticoagulation”为关键词检索英文指南网站；以“血液透析”或“抗凝”为关键词检索中文指南网站；检索时限为建库至2021年10月20日。

1.3文献的纳入和排除标准 纳入标准：研究对象为行MHD的患者；研究内容包含抗凝的评估、监测、用药、管理及健康教育；结局指标包含凝血的发生率、医护人员对凝血预防及护理的重视程度及各项抗凝措施的落实率等；研究类型为指南(纳入最新版本)、证据总结、最佳实践信息册、推荐实践、专家共识、系统评价等；研究的语言为英文或中文。排除标准：文献信息不全；难以获取全文以及文献质量评价未通过；发表的语言类型非中英文。

1.4文献的质量评价标准 采用2017《临床指南研究和评价系统》(Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation，AGREE Ⅱ)[12-13]对指南进行质量评价，AGREE Ⅱ包括6个领域(23个条目)以及2个指南整体评价条目；由2名研究者对每个条目按1～7分进行评分(1=非常不同意，7=非常同意)，计算各领域标准化百分比，计算公式为：标准化百分比=(实际得分-最低可能得分)/(最高可能得分-最低可能得分)×100%；最后依据各领域标准化百分比得分作为指南是否推荐的依据：A级推荐为指南6个领域标准化百分比得分均≥60%；B级推荐为指南有≥3个领域标准化百分比得分≥30%，但有<60%的领域数；C级推荐为指南各领域标准化百分比得分<30%的领域数≥3个。

对于来源于JBI的证据总结，采用 CASE worksheet[1,14]进行评价，该量表共4个领域(主题、方法、内容、应用)，包含10个问题，每个问题的评价标准分为3个：是(a)、不完全是(b)、完全不是(c)。由于评价工具团队未提出证据总结的质量评定标准，故根据质量评价小组讨论结合评价工具4个领域的问题商议确定质量评定标准为“纳入”和“不纳入”2个等级。纳入标准为：领域2和领域3有不超过3个问题为“完全不是”，“不完全是”选项占比≤30%；排除标准为：所有领域超过5个问题为“完全不是”或“不完全是”选项占比≥60%。

临床决策及推荐实践：按专家共识的标准进行质量评价[15-16]，该评价标准共6个条目，每个条目评定标准为4个：是、否、不清楚、未采用。纳入标准：所有条目中至少有4个条目评价等级为“是”时纳入；排除标准：所有条目中评价等级为“不清楚”的条目超过2个，或包含评价等级为“未采用”的条目。

1.5证据质量评价过程 纳入的文献由2名接受过循证护理系统培训的研究成员根据文献类型选择相应的文献质量评价工具独立进行评价，若遇分歧，由第3名接受过循证护理培训的成员介入进行判定。当不同来源的证据结论冲突时，遵循循证证据优先，高质量证据优先，最新发表的权威文献优先原则。

1.6证据的分级及推荐级别 组建由7名专家组成的证据小组，包括2名循证护理专家，3名血液透析专科护士，2名临床护理管理者。对单篇文献质量进行严格质量评价后，对最终纳入的文献进行证据提取，证据小组采用JBI循证卫生保健中心证据分级及证据推荐级别系统(2014版)[17]共同商议确定证据分级及推荐强度。对纳入证据追溯到相关证据所依据的原始文献进行等级划分，将证据等级划分为Level 1～5，并根据证据的FAME属性(可行性、适宜性、临床意义和有效性)，将推荐强度划分为A级推荐(强推荐)与B级推荐(弱推荐)。

2 结果

2.1纳入文献的一般特征 经初步检索，共获得相关文献568篇。其中指南相关网站共检索出6篇，肾脏协会相关网站共检索出4篇，中英文数据库共检索出558篇，经阅读标题和摘要剔除重复和非全文文献551篇，最终纳入文献17篇。 包括10 篇证据总结[18-27]，3篇指南[28-30]，1篇临床决策[31]，3篇推荐实践[32-34]。纳入文献的一般特征，见表1。

2.2纳入文献的质量评价结果

2.2.2证据总结 本研究共纳入10篇证据总结[18-27]，除条目3“证据总结的审稿人/编辑是否透明”及条目4“搜索方法是否透明和全面”为“不完全是”，其余条目均评价为“是”，10篇证据总结质量较高，均纳入研究。

2.2.3指南 3篇指南[28-30]的质量评价结果，见表2。

2.2.4临床决策、推荐实践 1篇临床决策所有条目均评价为“是”，准予纳入；3篇推荐实践条目6“所提出的观点与以往文献是否有不一致的地方”评价为“不清楚”，其余条目均评价为“是”，准予纳入。

2.3证据总结及描述 本研究最终纳入的最佳证据来源于10篇证据总结、3篇指南、1篇临床决策、3篇推荐实践，通过证据提取和整合共得到232条最佳证据，包括人员配置 1条、抗凝指征评估3条、患者健康教育2条、护理人员培训2条、无出血风险患者抗凝9条，高出血风险患者抗凝6条，最佳证据遴选结果，见表3。

表3 维持性血液透析患者抗凝管理的最佳证据总结

续表3 维持性血液透析患者抗凝管理的最佳证据总结

3 讨论

3.1护理人员配置及出血风险评估 证据第1～4条对所有行MHD的患者均适用，主要包括人员的合理配置及评估患者的出血风险。研究[35]显示，在透析过程中，需要具备专业技能及综合能力的护理人员为患者提供全面的整体照护，合理配置人力资源可使患者住院风险发生率、标准化住院率及标准化死亡率降低，护理人员数量不足会导致不良事件发生率显著上升，因此需综合考虑血液透析室的软硬件设施，合理配置人力资源。透析期间，抗凝是防止凝血的关键，过度抗凝及抗凝不足都是不可取的，因此每个血液透析室都应该评估患者的抗凝指征[29]，视觉凝血量表可用于评估透析管路的凝血情况，该评估基于透析器纤维中残留血液的百分比，并根据颜色以1～5的比例进行视觉分级，目前缺少常规用于监测凝血的标准化工具，需结合医务人员临床判断进行评估[36]。抗凝治疗的方案基于对患者出血风险的评估，接受MHD治疗的患者通常处于血栓前状态，特别是在外科手术后患者透析回路中凝血风险增加。然而，在某些患者群体中，例如血小板计数<20 000(109/L、胃肠道及腹腔出血、过去3d内接受大手术等患者，其出血风险超过了凝血风险，因此需在选择抗凝方式前了解易导致患者出血的高危因素[31]，以便选择合适的抗凝方案。

3.2健康教育 证据第5～8条对所有行MHD的患者均适用，证据总结[24]推荐对护理人员进行凝血分级工具的使用及抗凝管理策略培训，早期识别患者凝血分级有利于指导医务人员及时调整抗凝方案，降低血液透析管路及透析器凝血程度，减少因凝血而导致的治疗中断。研究[37]发现，约10%的患者自述在血液透析完成后需要超过12h才能恢复,了解影响患者透析后恢复的因素有利于识别透析后恢复较慢的患者，以便护理人员为患者提供更有针对性的健康教育。患者的健康教育内容主要包括透析期间运动管理、共病管理及减轻透析后疲乏的方法，其中透析后疲乏是患者最常见的症状之一，其发生率从60%～97%不等[26]，研究[38]发现，血液透析之前或透析期间进行有氧运动、以瑜伽为基础的运动或其他较为舒缓的运动，运动时间控制在30 min以内可以减轻全身疲劳，同时健康的饮食和健康睡眠习惯均可帮助患者减轻疲乏。

3.3无出血风险患者抗凝药物的选择 证据第9～17条适用于无出血风险的MHD患者，UFH是一种全身抗凝剂，因其价格低廉、抗凝疗效显著且安全，对于无出血风险患者来讲，UFH目前仍然是MHD最常用的抗凝剂。研究[39]表明，UFH的半衰期在不同患者中显著不同，在肾功能衰竭患者中会显著延长，因此UFH剂量应根据患者的具体需要进行个体化调整,推荐的UFH给药方案包括：负荷剂量15～25 IU/kg，维持剂量10～20 IU/kg,并根据患者体质量调整剂量；单次给药方案为给予4 000 IU，随后根据ACT结果调整UFH用量[40]。UFH在使用期间需要严密监测，注意减少不良反应的风险，其最常见的风险是出血。对于无出血风险的终末期肾病患者，更推荐使用LMWH抗凝，LMWH可以通过皮下注射给药，并且不需要定期血液监测，建议医务人员在MHD过程中根据指征调整LMWH剂量，而不是选择固定计量方案[23]。

3.4高出血风险患者抗凝药物的选择 证据中的第18～23条适用于高出血风险的MHD患者。指南[29]建议，对于有出血风险、不适合使用UFH抗凝的患者可选择RCA，RCA通过枸橼酸根离子与血中钙离子结合形成不易离解的可溶性络合物,使血液中钙浓度降低,而产生抗凝作用。但在使用过程中需注意患者全身钙的补充及定期监测全身游离钙，氯化钙和10%葡萄糖酸钙均可用于钙剂的补充，在使用RCA抗凝期间，开始时需每隔15 min监测一次钙离子水平，然后逐渐延长至30 min监测1次，在患者参数稳定后改为每小时监测一次，钙输注速度应维持透析后游离钙低于0.3 mmol/L[32]。对于高出血风险患者，使用生理盐水持续预充管路也是有效的抗凝方式，但有研究[41]显示，对于接受低剂量LMWH治疗的患者，间隔生理盐水冲洗不仅不会降低管路凝血，反而会促进其凝血，但该研究纳入的患者数量较少，因此在今后需对相关问题进行更深一步的研究。