静息态功能MRI观察原发性甲状腺功能减退症患者脑局部一致性及其意义

韩亚兰，黄 刚，田利民，秦 瑞1,，曹剑仓，梁丰丽，赵莲萍*

(1.甘肃中医药大学第一临床医学院，甘肃 兰州 730000；2.甘肃省人民医院放射科，3.内分泌科，甘肃 兰州 730000)

甲状腺功能减退症(简称甲减)患病率5%～10%[1]，患者常有失眠、抑郁、记忆力下降、认知功能下降等神经精神症状[2-5]。甲减脑损害的病理生理机制尚未完全明了。静息态功能MRI(resting-state functional MRI, rs-fMRI)已广泛用于神经精神疾病和认知学科研究领域；局部一致性(regional homogeneity, ReHo)可反映局部脑区神经功能活动的协同程度。本研究观察原发性甲减患者ReHo异常脑区，分析其临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年10月—2021年2月50例于甘肃省人民医院首诊且未经治疗的原发性甲减患者(甲减组)，男14例，女36例，年龄23～58岁，平均(40.1±10.2)岁；血清总甲状腺素(total thyroxine, TT4)为(52.35±28.71)nmol/L，游离甲状腺素(free thyroxine, FT4)(7.91±3.12)pmol/L，促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)30.86(12.41，65.56)mIU/L；均符合2017版《成人甲状腺功能减退症诊治指南》标准。纳入标准：①年龄<60岁，性别不限；②右利手；③受教育年限6年及以上；④入组前2个月未服用任何抗精神病类药物；⑤于MR检查前日接受蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment, MoCA)、汉密尔顿焦虑量表(Hamilton anxiety scale, HAMA)及汉密尔顿抑郁量表-24项(Hamilton depression scale-24, HAMD-24)评定。排除标准：①神经系统及精神疾病；②酗酒史及药物滥用史；③听力或视力障碍；④合并心、肝、肾等器官严重功能损害；⑤其他内分泌系统疾病；⑥MR检查禁忌证；⑦孕期、哺乳期或服用避孕药的女性。另选38名健康志愿者为对照组，男17名，女21名，年龄24～58岁，平均(37.6±10.7)岁。本研究通过医院医学伦理委员会批准(批件号：2019-196)；检查前所有受检者均签署知情同意书。

1.2 仪器与方法 采用Siemens MAGNETOM Skyra 3.0T MR仪，32通道头部线圈。嘱受检者平卧、闭眼，尽量不做特定思维活动。先行常规序列颅脑MR扫描，而后采用血氧水平依赖梯度回波-回波平面成像序列行rs-fMRI，采集三维颅脑容积T1WI观察颅脑结构。参数：轴位rs-fMRI，TR 2 000 ms，TE 30 ms，FA 90°，FOV 224 mm×224 mm，矩阵64×64，层厚3.5 mm，层间距0.7 mm，层数33，NEX 1，每次采集420个时间点，扫描时间14 min 8 s；矢状位3D-T1WI，TR 2 530 ms，TE 2.35 ms，TI 1 100 ms，FA 7°，FOV 256 mm×256 mm，矩阵256×256，层厚1.33 mm，层间距0.665 mm，NEX 1，扫描时间5 min 23 s。

1.3 数据预处理及ReHo值计算 采用基于Matlab的DPABI_V4.2和SPM12软件对rs-fMRI和3D-T1WI原始数据行预处理：将DICOM图像转换为NIFTI格式，剔除前10个时间点图像，头动校正(剔除头动平移>2.5 mm或旋转>2.5°者)；将图像匹配到MNI模板进行重采样(像素为3 mm×3 mm×3 mm)，行高斯平滑(半高全宽6 mm)；去除线性漂移及协变量(头动、脑脊液、脑白质信号)，采用0.01～0.10 Hz的低频滤波对采集的信号进行过滤等。

以肯德尔一致性系数(Kendall's consistency coefficient, KCC)评估全脑每个体素与其相邻26个体素间神经元活动时间序列的一致性。计算全脑每个体素的KCC，获得受检者个体层面KCC图，即ReHo图[6]。将全脑每个体素的ReHo值除以所有体素ReHo值的均值，获得标准ReHo脑图；以半高全宽为6 mm的高斯核进行平滑处理后行统计分析。

1.4 统计学分析 采用SPSS 24.0统计分析软件。以±s、中位数(上下四分位数)分别表示符合、不符合正态分布的计量资料，组间比较分别采用双样本t检验及秩和检验；计数资料以χ2检验比较；P<0.05为差异有统计学意义。以DPABI软件中的统计模块对2组ReHo值行双样本t检验，协变量为受教育年限、年龄、性别及头动参数，行高斯随机场多重比较校正，以校正后单个体素P<0.001、簇大小P<0.05的区域为差异显著脑区；提取差异显著脑区的ReHo值，采用Pearson相关性分析评价其与临床变量、神经心理量表评分的关系。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本资料 组间年龄、性别、受教育年限及HAMA评分差异均无统计学意义(P均>0.05)，甲减组MoCA评分低于对照组、而HAMD-24评分高于对照组(P均<0.05)，见表1。

表1 甲减患者及健康志愿者基本资料比较

2.2 ReHo值 甲减组左侧舌回、颞中回、中央前回、中央后回及小脑蚓部ReHo值较对照组减低(以高斯随机多重比较校正，校正后单个体素P均<0.001，簇大小P均<0.05)。见表2、图1。

表2 甲减患者与健康志愿者间ReHo值存在差异的脑区

2.3 相关性分析 Pearson相关性分析结果显示，甲减组血清TSH与MoCA评分(r=-0.259，P=0.037)、左侧舌回ReHo值(r=-0.347，P=0.015)均呈负相关，与HAMD-24评分呈正相关(r=0.313，P=0.011)，见图2；其余组间ReHo存在差异脑区的ReHo值与各临床变量及参数均未见明显相关性(P均>0.05)。

3 讨论

原发性甲减是与精神、神经活动关系较为密切的一组内科疾病，研究对其所致脑损害的病理生理机制有助于判断病情及评估预后。ReHo是反映某脑区神经功能活动协同程度的影像学指标。本研究结果显示，甲减患者左侧舌回、颞中回、中央前回、中央后回及小脑蚓部的ReHo值均较对照组减低，且其血清TSH与MoCA评分及左侧舌回ReHo值呈负相关，与HAMD-24评分呈正相关。

TSH是诊断甲减的最重要指标之一[7]。TSH通过与甲状腺细胞基底外侧膜的TSH受体(TSH receptor, TSHR)结合，刺激甲状腺合成及分泌TSH。TSHR广泛分布于一些脑细胞表面[8]，TSH亦可通过作用于脑细胞表面的TSHR对大脑功能产生影响。动物实验研究[9]发现，敲除TSHR基因后小鼠出现注意缺陷、多动障碍等异常行为，故推测TSH与TSHR间的相互作用可能是甲减脑损害的重要神经病理生理机制；临床研究[10]结果显示，TSH水平较高孕妇罹患甲减的风险增加，且认知功能降低、抑郁等发病率亦增加，提示认知功能及抑郁与血清TSH水平有关。

本研究发现甲减组小脑蚓部ReHo值较对照组减低，提示甲减患者小脑蚓部神经活动协同性减低。甲状腺激素可通过调节抗凋亡蛋白Bcl-2及促凋亡蛋白Bax等表达而介导小脑神经细胞凋亡；甲状腺激素缺乏可引起小脑Bcl-2表达水平下调而Bax表达上调，致促凋亡蛋白与抗凋亡蛋白比例失衡，导致分化的小脑神经细胞凋亡，影响小脑正常结构及功能[11]。小脑的主要功能为协调躯体随意运动、调节肌肉紧张度和维持身体平衡[12]，对于认知活动、情绪等亦具有一定调节作用[13]，部分小脑蚓部切除患者可出现精神神经障碍[14]。小脑可能作为情感调节环路的一部分参与认知及情感加工，而小脑神经功能活动协同性减低与神经心理异常间的相互作用及其具体机制有待进一步研究。

舌回在视觉记忆及处理面部表情等方面发挥重要作用[15]；颞中回是编码和检索情感情景记忆的关键脑区，包括情绪、学习记忆及社会认知等[16]；中央前回、中央后回主要作为躯体的运动、感觉中枢。基于SPECT的研究[17]发现，轻度甲减患者存在舌回、颞叶、中央前回和中央后回局部脑血流量减低，而这可能是其局部脑功能异常的重要病理基础；本研究结果与之相符。甲状腺全切术后患者在甲状腺激素撤退之后，左侧舌回、双侧中央前回及中央后回ReHo值增高，且TSH与ReHo值之间呈正相关[18]，提示TSH水平影响局部脑区神经活动协同程度。

综上，甲减患者左侧舌回、颞中回、中央前回、中央后回及小脑蚓部ReHo值减低，提示甲减患者优势半球神经功能活动同步性减低可能是神经功能受损的重要神经病理生理机制。但本研究样本量小，且仅进行了横断面观察，有待进一步完善。