免疫检查点抑制剂相关性心肌炎的诊治

2022-08-08肖乾凤王斯刘燕扬魏欣

心血管病学进展 2022年7期

肖乾凤王斯刘燕扬魏欣

(1.四川大学华西医院心脏内科，四川成都 610041； 2.四川大学华西医院肺癌中心，四川成都 610041)

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)是目前肿瘤治疗领域的热点。根据作用靶点，可将ICIs分为程序性细胞死亡蛋白(programmed cell death protein，PD)-1阻断剂、程序性细胞死亡蛋白配体-1(programmed cell death ligand-1，PD-L1)阻断剂和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4)阻断剂[1-2]。随着这些药物在临床上的广泛应用，越来越多的肿瘤患者可能表现出毒副作用，包括心血管系统的并发症。ICIs相关的心脏并发症最常见的为心肌炎，因死亡率相对较高，临床可危及生命，且ICIs对心脏的毒副作用使其在肿瘤治疗中受限，故ICIs相关性心肌炎最受关注[2-3]。

1 流行病学

总的说来，ICIs引起心血管系统并发症的发生率较低，ICIs相关性心肌炎发病率为0.09%～1.14%，而致死率较高，死亡率为39.7%～50.0%[2，4-6]。有研究[5-7]表明，单独使用PD-1阻断剂的患者心肌炎发病率为0.5%，单独使用PD-L1阻断剂的患者心肌炎发病率为2.4%，单独使用CTLA-4阻断剂的患者心肌炎发病率为3.3%，而联合PD-1和CTLA-4阻断剂的患者心肌炎发病率则为2.4%，联合PD-L1和CTLA-4阻断剂的患者心肌炎发病率为1.0%。由此可见，CTLA-4阻断剂引起心肌炎的风险最高，而ICIs联合治疗导致心肌炎较单独使用发病率更高。男性ICIs相关性心肌炎发病率大于女性，多中心注册研究[4]显示，71%的ICIs相关性心肌炎患者为男性。其他引起ICIs相关性心肌炎的危险因素包括：之前使用过其他类型的抗肿瘤药物(血管内皮生长因子抑制剂和蒽环类化学制剂等)或放疗，这些治疗可能诱导心脏抗原暴露，引起心脏特异性免疫反应而导致心肌炎[5]。肥胖和糖尿病也是ICIs相关性心肌炎的独立危险因素[3]。

2 ICIs相关性心肌炎的发病机制

ICIs引起心肌炎的病理生理机制尚不清楚。目前认为肿瘤本身及免疫治疗均可能激活T细胞群的克隆，T细胞群可迁移到心肌细胞中，因与心肌细胞主要组织相容性复合物Ⅰ呈现相同的抗原，从而可引起交叉反应导致心肌炎。这一证据来源于ICIs相关性心肌炎死亡患者尸检发现心脏中有大量炎性细胞浸润、细胞外间隙增大和心肌细胞死亡。这些炎性细胞包含CD4+、CD8+的T细胞和巨噬细胞，但不含B细胞。有研究证实两个T细胞亚群都需PD-1来维持其对心肌自身成分的耐受性。在黑色素瘤的病例中，心脏、骨骼肌和肿瘤的T细胞受体测序结果显示所有组织中的T细胞克隆相似。这些肿瘤的RNA测序显示有心脏特异性基因的表达[7-12]。在动物模型中，CTLA-4和PD-1都显示出对免疫介导性损伤的心脏保护作用。小鼠PD-1缺失可导致自发性心肌炎，表现出炎症加重、心肌损伤标志物增加以及炎性细胞(包括CD8+T细胞)浸润增多，而在CTLA-4基因敲除小鼠中观察到CD8+T细胞介导的快速致死性自身免疫性心肌炎。还有研究[3，8，11-13]发现，PD-1及配体PD-L1基因缺失，以及PD-L1阻断剂的治疗，均可导致短暂性心肌炎并发展为致命疾病，这些均证实PD-1信号在保护心肌免受自身反应性T淋巴细胞伤害方面起到关键作用。此外，ICIs或其他药物可能会引起超敏反应，引发嗜酸性粒细胞性心肌炎，这可能解释了ICIs引起急性心肌炎的另一种机制[8，10]。酪氨酸激酶抑制剂可导致非靶向心脏毒性，可能增加心肌细胞对ICIs介导的炎症的敏感性。因此，酪氨酸激酶抑制剂也可能增加ICIs相关性心肌炎的发生[14]。

3 ICIs相关性心肌炎的临床表现

从ICIs治疗开始到出现心肌炎的时间范围较广。发病通常发生在ICIs治疗开始后1～2个月内[5]，有研究[6]发现，从开始ICIs治疗到临床心肌炎的中位发病时间为34 d(四分位区间21～75 d)，比其他器官或系统(包括肾、肝、内分泌、肺和胃肠道)出现并发症的时间早。世界卫生组织的数据表明，在最初接受过两次ICIs治疗后的59例患者和ICIs治疗6周以内的33例患者中，分别有64%和76%报告有ICIs引发的心肌炎[15]。如联合使用PD-1/PD-L1和CTLA-4阻断剂，心肌炎可能会更早发生，联合治疗后心肌炎的发生时间中位数为17 d(发病时间为13～64 d)[5]。从发病平均年龄上看，ICIs相关性心肌炎通常比普通心肌炎发病年龄更大，为64～65岁[8，16]。

ICIs相关性心肌炎患者的临床表现千差万别，可表现为轻微的非特异性症状，如疲劳、乏力、胸痛和呼吸困难或心悸等，严重者可表现为晕厥、心源性休克甚至心脏性猝死，ICIs相关性心肌炎患者也可出现各种快速心律失常(心房或心室)或心脏传导阻滞[6，11，16-17]。ICIs相关性心肌炎患者临床症状以呼吸困难最多见，胸痛和心悸其次，分别占49%～76%、14%～34%和14%，而70%的患者以上症状合并存在，此外多数患者(约83%)表现为心力衰竭[8，16]。另外，ICIs相关性心肌炎临床表现可能不典型，如恶心或常伴有其他系统的损害，如肌炎、重症肌无力和肝功能损害等[18-20]。

4 ICIs相关性心肌炎的诊断检查

ICIs相关性心肌炎常伴有心肌标志物水平升高、心电图改变以及心脏彩超或心脏磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR)等影像学的改变。

4.1 心肌标志物水平

有研究[8]表明，ICIs相关性心肌炎患者有94%～97%伴有心肌标志物水平的升高，心肌标志物水平的升高程度反映了心肌损害的程度，通常暴发性心肌炎患者心肌标志物水平升高明显[11]。此外，心肌标志物水平一定程度上反映预后，有研究[5-6]表明肌钙蛋白T>1.5 ng/mL时发生主要心血管事件的风险增加4倍。在伴发肌炎时，肌酸激酶、肌酸激酶同工酶甚至肌钙蛋白T水平均显著升高，此时，肌钙蛋白I为心肌损伤的特异性标志物[21]。除有心肌标志物水平的升高外，几乎所有的ICIs相关性心肌炎患者伴有脑钠肽水平的升高[16]。脑钠肽水平虽然在ICIs相关性心肌炎中常升高，但对心肌炎的诊断无特异性[21]。

4.2 心电图

心电图变化可用于支持或确定心肌炎的诊断，它是一种快速、方便且廉价的检测手段，90%以上的ICIs相关性心肌炎有心电图的改变[5，8，16]，包括ST段抬高、ST段压低、T波倒置、QT间期延长、房性期前收缩、室性期前收缩、心房颤动、室性心动过速以及不同程度的房室传导阻滞[8，16-18，22-26]。心电图的改变应是动态的，ICIs相关性心肌炎最常见的是新发的心律失常(包括室性心动过速及传导阻滞)和ST-T的改变[21，27]。因此每次ICIs给药前或患者有症状时，建议进行心电图检查。心电图诊断ICIs相关性心肌炎灵敏度高但特异性低[5，21]。

4.3 心脏彩超

ICIs相关性心肌炎患者心脏彩超检查可伴有左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)明显下降或轻度下降[6，8，16-17]，少数患者可表现为左心室收缩功能正常[23]，但心脏收缩功能正常并不能反映ICIs相关性心肌炎病情的严重性[11]。此外，超声心动图可显示心腔扩大，节段性或弥漫性搏动减弱，也可呈现室壁厚度增加、舒张功能减退以及心包积液[5，22]。室壁节段性运动异常是超声心动图最重要的参数，对ICIs相关性心肌炎有诊断价值[5，21，27]。但与肌钙蛋白和心电图相比，LVEF对于发现心肌损伤不敏感且延迟[5]。根据世界卫生组织的队列研究[6]显示，在症状出现时有49%的病例出现LVEF下降。

4.4 CMR

CMR是一种无创的金标准诊断方法，与超声心动图相比有许多明显的优点。约80%的ICIs相关性心肌炎患者伴有CMR的异常[17]，有研究表明，33%的患者CMR出现心肌水肿，而23%的患者表现为心肌延迟强化(late gadolinium enhancement，LGE)[16]，ICIs相关性心肌炎的LGE部位可在心外膜下和心肌中层，也可呈现弥漫性[6]。CMR伴有T2加权水肿、T2和T1标记成像异常、LGE和细胞外体积分数异常，可为ICIs相关性心肌炎提供确诊信息[27-29]。CMR显示心包积液，LGE、T1或T2成像发现心包异常伴局部或整体室壁运动异常提示疑似诊断ICIs相关性心肌炎[29]。还有报道[30]表明，LGE区域与组织学上的T淋巴细胞浸润直接相关。CMR对ICIs相关性心肌炎的诊断和判断预后具有重要价值，可指导肿瘤医师的治疗策略[5]。

4.5 心肌活检

心内膜心肌活检(endocardial myocardial biopsy，EMB)是诊断ICIs相关性心肌炎的金标准[5，21]。ICIs相关性心肌炎的病理表现为炎症浸润和心肌细胞坏死，免疫组化染色显示以CD8+T细胞为主，伴有CD4+T细胞和巨噬细胞分布[29]。有31%～52%的ICIs相关性心肌炎患者EMB或尸检的组织学显示炎性细胞浸润[8]，主要表现为T淋巴细胞浸润[6，11，28，31]。然而，心肌活检为侵入性操作，若病灶较局限可能取不到病变组织。另外，对危重患者风险较大，在临床实践中并不适合作为常规推荐。

4.6 冠状动脉造影

冠心病是引起临床表现、生物标志物水平升高或影像学异常的常见原因，冠状动脉造影可排除冠心病而有助于心肌炎的诊断。

综上，ICIs相关性心肌炎的诊断需结合患者病史(特别是ICIs用药史及使用ICIs到发病时间)、临床症状及体征、心肌标志物、心电图、超声心动图、CMR、EMB以及冠状动脉造影进行综合评估和危险分层[21，32]。诊断标准和风险分级如下表(表1和表2)。

表1 ICIs相关性心肌炎诊断标准[29]

表2 ICIs相关性心肌炎的危险分级[29]

5 ICIs相关性心肌炎的治疗

如怀疑ICIs相关性心肌炎，目前的共识建议停用ICIs，即使是轻症患者，也不推荐ICIs相关性心肌炎患者再次启用ICIs治疗。

绝大多数ICIs相关性心肌炎需考虑糖皮质激素治疗，可选择口服强的松或静脉使用甲基强的松龙，推荐剂量建议为1 mg/(kg·d)[5，33]。如24 h内无改善或患者血流动力学不稳定，可考虑予甲基强的松龙1 000 mg/d冲击治疗，若临床情况趋于稳定时，通常在3～5 d后逐渐减量至1 mg/(kg·d)，对于持续使用多长时间及多久可减少糖皮质激素剂量，目前尚不统一，建议至少持续4～6周。对于大剂量糖皮质激素治疗无反应或肌钙蛋白持续升高的患者，可考虑静脉注射免疫球蛋白、霉酚酸酯、英夫利昔单抗、抗胸腺细胞球蛋白、阿伦单抗和阿巴西普等药物[5-7，13，34-35]。血浆置换术可能用于某些ICIs相关性心肌炎患者[36-37]。此外，在ICIs相关性心肌炎慢性期，需予标准的抗心力衰竭和抗心肌重构治疗，如可耐受，则可考虑使用β受体阻滞剂和血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂并滴定至目标剂量，但无证据表明使用血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂或β受体阻滞剂可预防ICIs相关性心肌炎[5]。此外，ICIs相关性心肌炎应予以对症支持治疗，包括纠正心力衰竭、控制心律失常和稳定患者血流动力学状态。对于心源性休克患者，可考虑使用体外膜氧合等器械循环支持。