重庆市2014-2019 年中药注射剂不良反应流行病学特点分析

官松美，陈 宙，宫 雪，林子然，刘裕晓，路晓钦（.广东医科大学附属第二医院，广东湛江 54000；.重庆市第九人民医院，重庆 400700）

中药注射剂不仅保留了中医药传统的治疗优势，而且具备西药起效迅速、生物利用度高的特点，故广泛被临床使用。然而，随着中药注射剂在临床广泛应用的同时，其安全性问题的报道也逐渐增加[1]。2020 年药品上市后监管工作重点任务部署视频会议将中药注射剂等各界关注的药品纳入重点监管范围。本研究应用课题组自主研发的药品不良反应(ADR)流行病学智能分析报告系统V2.0（证书号：软著登字第7318661号，后简称ADR 分析系统），对重庆市2014-2019 年中药注射剂ADR 报告进行流行病学统计和分析，旨在帮助医务工作者和药品监管人员掌握中药注射剂ADR的发生特点和规律，以期保证患者安全用药，协助监管部门进行宏观监控。

1 资料和方法

1.1 一般资料

收集重庆市药品不良反应监测中心申请的2014-2019 年全部不良反应报表（去除患者基本隐私信息等非ADR 分析必要信息的56 个字段内容）。本研究严格遵循重庆市第九人民医院伦理委员会要求（2018 伦审007 号）。

1.2 研究材料

本课题组自主研发的ADR 分析系统、IBM SPSS Statistics 23 软件、EXCEL工作表。

1.3 方法

将以上重庆市全量ADR 数据导入ADR 分析系统，筛选2014-2019 年中药注射剂ADR 数据，用分析系统将筛选出的目标数据进行预清理，对部分系统不能自动清理的数据进行人工更新规范。

1.4 统计学处理

数据采用分析系统进行统计或导出后用IBM SPSS Statistics 23 软件进行描述分析。

2 结果

2.1 药品ADR 报告例数和增长率

重庆市2014-2019 年中药注射剂ADR 上报标识账号（ID）数为21 877 例；ADR 报告例数和年增长率分别为：2014 年（3 759 例）、2015 年（3 918 例，4.23%）、2016年（3 829 例，-2.27%）、2017 年（3 852 例，0.60%）、2018年（3 464 例，-10.07%）、2019 年（3 055 例，-11.81%）。

2.2 药品分类

在21 877 例ADR 报告中，涉及怀疑的ADR 药品有22 016 个。发生ADR 最多的是中药来源的化学药品注射剂，占38.26%，其次为活血类药物，第3 位为清热类药物，见表1。从中药注射剂成分看，发生ADR 前5名的成分占总数的49.40%，分别为：三七总皂苷、炎琥宁、银杏叶提取物、七叶皂苷钠、丹参川芎嗪，见表2。

表1 ADR 中药注射剂三级分类

表2 ADR 中药注射剂六级分类前10 名

2.3 药品排名

2014-2019 年上报的涉及怀疑的22 016 个中药注射剂ADR 药品中，包括215 种品规，单个药品上报例次排名前10 见表3。根据上报ADR 时间以年为单位，按照ADR 报告例数分别进行排序，其中2014-2019 年上报药物分别为105、107、111、110、96、105 种。根据6 年单个药品总例次排名和每年例次排名情况可知，在2014-2019 年期间，每年报告例数均位居前3 的中药注射剂有注射用血塞通（冻干）和注射用炎琥宁；近5 年排名前10，且每年上报例数递增的药品有注射用七叶皂苷钠和天麻素注射液。6 年中，有5 年排名前10 的药品有舒血宁注射液、注射用血栓通和丹参川芎嗪注射液；有4 年排名前10 的药品有清开灵注射液和香丹注射液；每年排名都进了前20 的有痰热清注射液和热毒宁注射液，其中痰热清总排名为第10；有5年排名前20 的药品有血塞通注射液、银杏叶提取物注射液、喜炎平注射液、血必净注射液和黄芪注射液。

表3 中药注射剂ADR 总排序前10 的药品

2.4 患者基本情况

在21 877 例中药注射剂ADR 报告中，未描述重要信息的有17 747 例，有吸烟史2 153 例，饮酒史1 363 例，过敏史452 例，肝病史139 例，描述其他重要信息的有489 例。男性10 474 例，女性11 357 例，男女之比为0.92∶1（有46 例原始报告未填写性别信息）。从年龄结构看，不满1 岁的有186 例，最大99 岁的有3 例；≥60 岁的老年人居多。从体质量分布看，9 810 例患者（占44.84%）体质量在标准范围，4 977 例患者（22.75%）偏瘦，3 772 例患者（17.24%）原始报表中未填写体质量信息。从ADR 发生时间看，68.83%患者在用药当天发生ADR，累计87.27% 的患者在用药3 d 内发生ADR，累计95.41%患者在用药7 d 内发生ADR。

2.5 ADR 严重类型及死亡病例

根据药品不良反应报告和监测管理办法规定，在21 877 例中药注射剂ADR 报告中，一般类型ADR 20 479 例（93.61%），其中新的ADR 占32.17%；严重ADR 1 398 例（6.39%），其中新的ADR 占1.98%；新的ADR和严重ADR 总占比共38.56%。引起严重ADR 例数前3 名的药品类别分别是中药来源的化学药品注射液（619 例）、活血类（442 例）和清热类（164 例）药物。死亡病例有5 例，除待评价1 例外，涉及5 个药品分别为康艾注射液、紫杉醇注射液、丹香注射液、注射用七叶皂苷钠、痰热清注射液。

2.6 ADR 转归与相关性评价

在涉及怀疑的21 877 例ADR 报告中，患者发生ADR 经治疗后痊愈10 874 例（49.71%），好转10 685例（48.84%），未好转116 例（0.53%），有后遗症12 例（0.05%），死亡5 例（0.02%），资料不详185 例（0.85%）。根据我国ADR 与药物关联性评价标准，报告单位评价结果中，评价为很可能有关的有8 498 例（38.84%），可能有关的有7 168 例（32.77%），肯定有关的有5 060例（23.13%），可能无关的有384 例（1.76%），待评价和无法评价共767 例（3.51%）。

2.7 ADR 剂型、给药途径与累及系统分布

在22 016 个药品中，液体注射剂有13 295 例（60.39%），注射用粉针有8 721 例（39.61%）。给药途径中，静脉滴注方式给药有20816 例（94.55%），静脉注射方式给药有719 例（3.27%），肌肉注射给药有248 例（1.13%），具体给药方式和对应例数见表4。在21 877例ADR 报告中，累及的器官和系统共3 8156 个（有的药品不良反应症状对应多个器官和系统）。累及器官和系统前5 名的个数总和占总数的88.45%，分别为皮肤及其附件损害12 521 例（32.82%）、全身性损害6 589 例（17.27%）、神经系统损害5 993（15.71%）、心血管系统损害5 345 例（14.01%）和胃肠系统损害3 302 例（8.65%）。主要临床表现为过敏样反应、发热、皮疹、斑丘疹等。

表4 ADR 不同给药途径分布

3 讨论

3.1 重庆市ADR 报告分布情况

由重庆市中药注射剂报告例数和增长率得知，2014-2019 年ADR 上报数量先增长后下降。分析原因：（1）中药注射剂应运而生后依靠其无可比拟的优势被大量使用，大量应用伴随着各种药害事件频发；（2）我国ADR 监测逐步完善，对各种药害事件的警戒引起相关部门关注并对应制定发布相关政策[3‐4]；（3）药物警戒提高了临床医生在药物使用过程中的警惕性，药品管理政策的落实限制了药品使用总量，同时减少了中药注射剂ADR 的发生数和发生率。

从药品分类情况可以知道，导致ADR 最主要功效类别是活血化瘀类药物和抗炎药物。分析主要原因有：（1）人们通常认为中药毒副作用小，易耐受，因此临床应用广泛；（2）中药注射剂本身成分比较复杂，提取工艺也相对繁杂，含有蛋白质、鞣质、多肽、多糖、色素、树脂等大量大分子物质，而这些成分本身就是过敏原，在运输、储存、配伍中均有可能形成沉淀及氧化变色，进入人体后容易引起不良反应，导致ADR/ADE 增多[5]；（3）中医讲究辨证施治，中药饮片的开具需要有资质的中医师，但是中药注射剂的使用门槛低，中西医师都可以开具，而未经辩证的盲目应用直接导致不良反应的发生；（4）近年来国家加强抗感染药物的管理，某些临床医生为降低抗感染药物的使用量，盲目使用中药注射剂或中成药替代治疗，造成临床应用增多；（5）我国心脑血管疾病高发，活血化瘀类药物治疗心血管疾病疗效显著，促进了医生对该类药品的使用。在国家卫健委2019 年7 月1 日《关于印发第一批国家重点监控合理用药药品目录(化药及生物制品) 的通知》[6]中，对中医师不同类别资质认定和处方权限等界定给出了明确要求。由政策可见，相关管理部门已经意识到了资质和辨证的重要性，希望政策能够落到实处，整体提高医疗人员诊疗水平，降低用药错误，减少ADR。

3.2 患者基本情况与ADR

从中药注射剂的使用人群分布可知，用药者大多为中老年人，少有未成年人。中药注射剂具有成分复杂、杂质多等特点[5]，代谢和排泄对肝脏和肾脏的依赖更强，加上普遍的合并用药，造成的负担相对更大，老年患者尤其是应用了中药注射剂的患者应该作为ADR/E 的重点监测对象。从ADR 发生时间统计数据可知，大多数ADR 在用药当天发生，但我国ADR 报表数据填写中对于上报时间一项仅精确到某天，没有小时和分钟的详细数据，这是ADR 报表需要完善的。

3.3 ADR 类型与转归

从ADR 类型来看，新的和严重ADR 总占比共38.56%，严重ADR 占比6.39%，高于重庆市全量ADR中严重ADR 的占比，但仍低于全国平均水平[7‐12]。分析原因：首先，中药注射剂导致的严重ADR 的概率高于其他药品平均发生严重ADR 的概率，从2016－2018 年国家药品不良反应监测报告[7,9,11]得出：每年全国药品不良反应监测网络收到的ADR 报告中，静脉注射给药方式发生的ADR 约60%。中药占全部药品ADR 约15%，其中静脉给药方式发生的ADR 占中药ADR 的50%，而中药静脉给药方式发生的严重ADR占中药严重ADR 比例约85%。也就是说，虽然中药静脉给药方式ADR 发生率稍低于其他药物品种，但发生严重ADR 的可能性却显著高于其他药物类别。中药注射剂多以静脉方式给药，这也正是与近年来中药注射剂不良事件频发相呼应。其次，新的ADR 占比高反映了中药注射剂说明书中相关ADR 信息存在警示缺陷[13]。再者，我市ADR 监测工作还有待提高，加强医护人员有关ADR 的培训与学习仍然是工作的重点。

从ADR 转归来看，5 例ADR 死亡病例临床表现为过敏和过敏性休克。因为中药注射剂成分及提取工艺复杂，含有蛋白质、鞣质、多肽、多糖、色素、树脂等大量过敏原，且绝大多数未要求皮试，所以更应该慎重选用中药注射剂。此外，严重ADR 的及时发现和临床救治往往决定预后，在使用前详细问询患者过敏史，提前做好急救准备，在应用中加强监测，把患者用药风险降至最低。

3.4 ADR 给药途径

中药注射剂的给药途径相对西药过于丰富，除常规的静脉注射、滴注和肌肉注射等外，更有独特的穴位注射等给药方式，不排除很多超说明书用法的给药方式。中医是我国传统学术瑰宝，中药注射剂作为独特中医理论支撑下新研制的产物，其给药途径的探索也在不断进行中。虽然现有说明书有一定滞后性，但与严格按照说明书用药相比，超说明书用药的风险必然更大[14]。建议临床慎重超说明书用药，给药途径探索要有所依据，遵循药物临床试验规范科学开展。

综上所述，中药注射剂不良反应广泛存在，国家层面已经意识到这个问题并发布相关政策。中老年人是中药注射剂特殊关注群体，中药注射剂导致严重ADR 的概率高于其他药品平均发生严重ADR 的概率，严重ADR 中以过敏表现最为常见。因此，医务人员在为患者使用中药注射剂过程中，更应该结合患者基本情况、过敏史，关注个体差异，辨证施治，用个体化给药方式最大程度保证患者用药安全。