老年2 型糖尿病并阿尔茨海默病患者胰岛素抵抗与GSK-3β 的关系

贾 真（广东医科大学附属医院，广东湛江 524001）

阿尔茨海默病（AD）在临床中较为常见，多发于老年群体，是一种以进行性痴呆为主要表现的中枢神经系统退行性病变[1]。有研究报道，2 型糖尿病（T2DM）与AD 有关，糖尿病（DM）患者发生认知障碍的风险是非 DM 的 1.5～2.5 倍，并且随着年龄增长，风险显著增加，提示 DM 和AD 可能是一组高共病性疾病，两者之间可能有着共同的发病机制[1‐3]。胰岛素缺乏或胰岛素抵抗（IR）患者常存在学习和记忆障碍。研究发现 AD患者痴呆严重程度随着IR 的加重而加重，改善 IR、保护神经元有利于改善 AD 患者的病情及预后[4]。姜腾等[5]研究发现，T2DM 大鼠模型大脑中IR导致tau 蛋白过度磷酸化，加重大脑AD 样变的发生。糖原合酶激酶3β（GSK3β）是调节肝糖代谢的关键酶，在中枢神经系统中含量丰富，活性 GSK‐3β 主要局限于退化的神经元细胞中[6]。因此，GSK‐3β 的过度激活可能与神经元功能障碍有关，当神经元结构损伤时，可塑性的 GSK‐3β 失活，维持神经元存活、生存和活动的功能也将丧失[7]。当脑内胰岛素降低或IR 时可使蛋白激酶B（PKB）活性降低，并使 GSK3β 活性增强，引起神经元突触可塑性损伤，神经元纤维缠结，最终导致神经元退行性变性，从而增加AD 风险[8]。本文就老年T2DM 并AD 患者IR与GSK‐3β 的关系作一研究。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2020 年5 月2 日-2021 年7 月31 日T2DM并AD 患者（A 组）、单纯AD 患者（B 组）、单纯T2DM 患者（C 组）各40 例，同时选取40 例体检健康人群作对照（D 组）。其中A 组男23 例，女17 例，年龄（71.5±5.7）岁；B 组男21 例，女19 例，年龄（71.9±6.3）岁；C 组男22 例，女18 例，年龄（72.2±6.4）岁；D 组男24 例，女16 例，年龄（71.6±6.1）岁。两组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）。纳入标准：（1）符合T2DM诊断标准；（2）符合AD 诊断标准。排除标准：（1）严重肝肾功能损伤；（2）合并其他慢性疾病；（3）患者家属不愿配合。本研究经我院伦理委员会批准，且研究对象及其家属均签字同意。

1.2 方法

抽取研究对象空腹周静脉血5 mL，将其置入真空抗凝管中，4 000 r/min 离心10 min，取上清液将其保存于-20 ℃，随后采用全自动生化分析仪（PUZS‐300型）进行检测。酶联免疫比浊法检测血脂水平，葡萄糖氧化酶法检测血糖水平，罗氏电化学发光法检测胰岛素相关水平。

1.3 观察指标

（1）GSK‐3β、磷酸化葡萄糖合成激酶（P‐GSK‐3β）水平，采用免疫组织化学法分析；（2）血糖水平，包括空腹血糖（FBG）和餐后2 h 血糖（2hPBG）；（3）血脂水平，包括高密度脂蛋白胆固醇（HDL‐C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL‐C）、总胆固醇（TC）和三酰甘油（TG）等；（4）胰岛素水平，包括空腹胰岛素（FINS）、餐后2 h 胰岛素（2hINS）、IR 指数（HOMA2‐IR）。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 GSK‐3β 水平

A、B、C 组的GSK‐3β 水平显著高于D 组，P‐GSK‐3β 水平低于D 组，且A 组表现更显著（P<0.01），见表1。

表1 4 组GSK‐3β 水平的比较 （，µg/L，n=40）

表1 4 组GSK‐3β 水平的比较 （，µg/L，n=40）

与D 组比较：aP<0.01；与C 组比较：bP<0.01；与B 组比较：cP<0.01

2.2 血糖水平

A、B、C 组的FBG、2hPBG 水平显著高于D 组，B组FBG、2hPBG 水平低于A、C 组（P<0.01），见表2。

表2 4 组血糖水平的比较 （，mmol/L，n=40）

表2 4 组血糖水平的比较 （，mmol/L，n=40）

与D 组比较：aP<0.01；与C 组比较：bP<0.01；与B 组比较：cP<0.01

2.3 血脂水平

4 组的LDL‐C、TG、TC、HDL‐C 水平差异无统计学意义（P>0.05），见表3。

表3 4 组血脂水平的比较 （，mmol/L，n=40）

表3 4 组血脂水平的比较 （，mmol/L，n=40）

2.4 胰岛素水平

A、B、C 组FINS 和HOMA2‐IR 高于D 组，且B 组表现更显著（P<0.05 或0.01），4 组的2h INS 水平差异无统计学意义（P>0.05），见表4。

表4 4 组胰岛素水平的比较 （，n=40）

表4 4 组胰岛素水平的比较 （，n=40）

与D 组比较：aP<0.01；与C 组比较：bP<0.05，cP<0.01；与B组比较：dP<0.05，eP<0.01

2.5 T2DM 并AD 患者IR 与GSK‐3β 的关系

T2DM 并AD 患者IR 与GSK‐3β 呈正相关（r=0.437，P<0.01），与P‐GSK‐3β 呈负相关（r=-0.516，P<0.01）。

3 讨论

AD 是临床中较为常见的疾病，多发于老年群体，对患者健康、生活造成严重的影响。当前临床对AD 患者的发病机制尚未明确，有研究认为，该病与患者机体糖代谢障碍存在较为密切的关联，60%～70% 糖尿病患者存在不同程度的认知功能障碍[8‐9]。脑内胰岛素除调节新陈代谢、影响摄食、促进神经组织生长发育、参与神经递质的释放调节外，还在学习和记忆等高级智能活动中发挥重要作用。宋晓环等[10]研究发现，散发性AD 患者空腹血糖和空腹胰岛素水平均显著高于同龄非痴呆健康对照者，且这一现象不受性别影响，提示胰岛素对分子和细胞的作用失常可能是AD 的病理基础。因此AD 又被称为T2DM 脑病，长期高胰岛素水平即高胰岛素血症可引起大脑中Aβ 聚集，胰岛素和IGF‐1 可以直接影响Aβ 的代谢和清除[11]。

陈方方等[12]研究认为，Aβ 可通过大量激活GSK‐3β 导致tau 蛋白过度磷酸化，当Aβ 聚集并形成具有不可溶性的神经毒性后，通过对蛋白激酶C 活性进行抑制，破坏Wnt 信号转导途径，导致GSK‐3β 活性增强，蛋白异常磷酸化。GSK‐3β 是一种复函丝氨酸的激酶，其活性受丝氨酸与酪氨酸的调节，当Ser9 位点出现磷酸化后，GSK‐3β 活性降低[13]。有研究指出，当AD 患者出现磷酸化GSK‐3β 水平增高时，会导致抑制tau 蛋白的过度磷酸化，且NFTs 与Aβ 聚集情况可得到改善[14]。因此，患者机体内GSK‐3β 与磷酸化GSK‐3β 的比值可对AD 患者病理发展造成密切的影响[15]。

本研究发现，T2DM 并AD 患者的GSK‐3β 水平显著低于健康者及单纯T2DM 和AD 患者。熊静等[16]研究显示，IR 时可使PKB 活性降低，并使GSK3β 活性增强，tau 磷酸化。本研究结果显示T2DM 并AD 患者IR与GSK‐3β 呈正相关，与P‐GSK‐3β 呈负相关，说明随着老年T2DM 并AD 患者病情的不断发展，IR 抵抗指数逐渐升高，GSK‐3β 水平增加，在疾病发病中具有重要作用。因此，我们认为在对T2DM 并AD 患者的诊断中，通过分析GSK‐3β 水平和HOMA2‐IR 指数的变化，对患者的症状及疾病程度的诊疗具有重要的指导意义[17]。

综上所述，GSK‐3β 是T2DM 并AD 间的潜在联系，对疾病的诊断具有重要的指导作用，可进一步开发新型药物通过作用于胰岛素信号通路控制DM 患者的血糖、改善认知功能、延缓AD 进展。