中性粒细胞/淋巴细胞比值联合平均血小板体积对慢阻肺急性加重的诊断价值

何冬兰，李 文，吴 东，招轩娜，吴 斌，黄 丹*（.广东医科大学；.广东医科大学附属医院呼吸与危重症医学科，广东湛江 54000）

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以持续气流受限为特征的慢性炎症疾病。其中感染诱发的急性加重期是慢阻肺患者住院与死亡的最常见原因[1]。近年来，外周血中性粒细胞/淋巴细胞比(NLR)作为复合炎症指标在慢阻肺病情严重程度及预后方面发现有良好的预测价值[2‐5]。另外，平均血小板体积(MPV)作为血小板的活化指标，亦证实与慢阻肺严重程度相关[6‐8]。因此，本研究采用回顾性研究方法，探讨NLR 联合MPV 诊断AECOPD 的临床价值。

1 资料和方法

1.1 病例与分组

选取2019 年1 月至2021 年1 月因慢性阻塞性肺疾病(COPD)恶化在广东医科大学附属医院就诊或住院的患者，以及COPD 病情稳定且定期门诊复诊的COPD 患者。所有慢阻肺患者均符合2019 年全球慢性阻塞性肺疾病倡议指南诊断标准，并且年龄>40 岁的COPD 患者纳入初始研究对象，对初始纳入对象进行筛查。AECOPD 组：指患者呼吸道症状的急性恶化，超出了正常的日常变化，并需要改变基础COPD 的常规用药者(多表现在疾病过程中，患者短期内咳嗽、咳痰、气促和喘息加重，痰量增多，呈脓性或黏液性，可伴有发热等炎症明显加重表现)。COPD 稳定期组：指患者的咳嗽、咳痰和气短等症状稳定或症状轻微，并且基本恢复到急性加重前状态[9]，本实验选取半年内无因急性发作住院或更换治疗方案的门诊患者。排除标准包括：（1）严重的结构性肺部疾病，如支气管扩张或被结核病破坏的肺部；（2）肺部减容手术、全肺切除或肺移植病史；（3）有恶性肿瘤病史，无论有无治疗、复发或转移；（4）支气管哮喘；（5）除慢性阻塞性肺病以外的并发活动性炎症性疾病；（6）伴有免疫系统疾病；（7）妊娠或哺乳期妇女；（8）有精神疾病患者；（9）就诊前或入院前已使用抗生素或全身糖皮质激素。最终纳入具有完整临床资料及检查结果共145 名慢阻肺患者，其中急性加重期患者55 例，稳定期患者90 例。本项临床研究为回顾性研究，因本研究仅采集患者临床资料，不干预患者治疗方案，且不泄露患者个人隐私，经本院伦理委员会同意免除知情同意。

1.2 方法

收集研究对象基本资料，包括姓名、性别、年龄、吸烟史、身高、体质量、体质量指数(BMI)、合并症(心血管疾病、糖尿病等)；使用德国耶格公司的Master Screen PDT System 型号肺功能仪并按照说明书操作，记录患者吸入沙丁胺醇400 μg 15 min 后的第一秒用力呼吸容积占预计值百分比(FEV1%pred)、第一秒用力呼气容积与用力肺活量的比值百分比(FEV1/FVC%)；门诊和住院慢阻肺患者就诊24 h 内抽取静脉血，采用希森美康XN‐3000 XN‐9000 血细胞分析仪记录血常规指标包括：白细胞计数(WBC)、中性粒细胞计数(NEU)、淋巴细胞计数(LYM)、血小板计数(PLT)、MPV、血小板压积(PCT)、血小板体积分布宽度(PDW)，同时计算NLR：NEU/LYM，将上述指标进行组间对比探索具有统计学差异的因素，根据斯皮尔曼等级相关分析NLR 和MPV 的影响因素，运用二元logistics 回归分析AECOPD 的独立危险因素，采用受试者工作特征曲线(ROC) 评价NLR、MPV 及两者联合诊断AECOPD 的价值。

1.3 统计学处理

应用SPSS 23.0 软件，采用非配对t检验、非参数Mann‐Whitney U 检验、卡方检验、Spearman 相关分析、logistics 回归分析，构建ROC 曲线，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料对比

本研究共纳入55 名COPD 急性加重患者和90 名COPD 稳定期患者。经正态性检验，LYM 呈正态分布，以均数±标准差表示，余均用非参数检验，以中位数和四分位数表示，结果表明两组患者的年龄、吸烟情况、性别比、BMI、FEV1%pred 和FEV1/FVC%差异无统计学意义(均P>0.05)；对比稳定期，AECOPD 组的WBC、NEU、PCT、NLR、PLR、MPV 显著升高(均P<0.01)；PDW 和LYM 显著下降(均P<0.01)；PLT 差异无统计学意义(P=0.826)，见表1。

表1 两组临床资料对比

2.2 临床指标与MPV、NLR 的相关性分析

将表1 数据纳入斯皮尔曼等级相关分析显示，MPV与年龄、PCT 呈正相关，与PDW、PLT 呈负相关(P<0.05)，NLR 与WBC、NEU、PLR、年龄呈正相关，与LYM、FEV1%pred、FEV1/FVC%呈负相关(P<0.05)，见表2。

表2 MPV、NLR 与临床指标的相关性分析

2.3 logistics 回归分析AECOPD 的危险因素

将变量纳入单因素logistic 回归方程，经回归分析发现，MPV、NLR、PCT、PLR、NEU 和WBC 差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 单因素logistic 回归分析慢阻肺急性加重的危险因素

2.4 多因素logistic 回归分析

表4 中单因素回归分析筛查出的可疑因素作为协变量进入多因素logistic 回归方程，发现NLR 和MPV 是AECOPD 的独立危险因素(P<0.01)，见表4。

表4 多因素logistic 回归分析慢阻肺急性加重的危险因素

2.5 NLR、MPV 和两者联合诊断AECOPD 的曲线下面积

通过ROC 分析NLR、MPV 和NLR 联合MPV 诊断AECOPD 的临界值。当NLR=3.7 时，其曲线下面积为0.822，诊断AECOPD 的敏感度和特异度分别为61.8% 和87.8%，当MPV=9.05 时，其曲线下面积为0.751，其诊断AECOPD 的敏感度及特异度分别为69.1% 和72.2%；NLR 联合MPV 的曲线下面积为0.884，其敏感度和特异度分别为74.5%和91.1%，两者联合具有较好的敏感性及特异性，见图1。

图1 NLR、MPV 以及两者联合诊断AECOPD 的ROC 曲线

3 讨论

慢阻肺是全球最常见慢性疾病之一，据2018 年全球疾病负担(GBD)数据可知其在疾病负担前25 名疾病中位居第3 位，仅次于缺血性心脏病和脑卒中[10]。慢阻肺患者住院的最常见原因是感染诱发的急性加重，AECOPD 发生涉及中性粒细胞浸润、淋巴细胞凋亡和血小板活化，因此，可通过炎症指标结合临床表现及早识别慢阻肺急性加重，从而早期干预，阻断病情的发展，缩短慢阻肺患者的住院时间。近年来，NLR 和MPV 作为简单易得的炎症指标被广泛应用于AECOPD 的病情评估及预后判断。本研究探讨NLR和MPV 在AECOPD 中的诊断价值。

MPV 是血小板活化指标，可以反映炎症过程，已被证明在低级别炎症中增加[11]。近年关于MPV 与慢阻肺的相关研究，部分研究认为MPV 随COPD 的病情加重而升高，在Şahin 等[2]研究中，共纳入稳定期的COPD(140 例)、急性加重期COPD(110 例)和健康对照组(50 例)进行组间比较，发现慢阻肺患者的MPV 高于健康对照组，并且急性加重期较稳定期高；同样在Zhang 等[12]研究中，调整了混杂因素(包括年龄、性别、体质量指数、吸烟指数和药物使用情况)后，探究MPV与COPD 的相关性，得出类似结果，即恢复期COPD 患者的MPV 明显高于健康对照组，并且在COPD 急性加重期进一步升高。而在另一研究与之相反，发现与健康受试者及稳定期COPD 患者相比，AECOPD 患者的MPV 明显下降，认为平均血小板体积水平小于8.2fl 是慢阻肺病情恶化的临界值，其敏感性为80%，特异性为76%[13]。在调整了年龄、性别、体质量指数情况下，本研究与前者的研究结果一致，发现对比稳定期COPD 患者，MPV 不受WBC、NEU 和LYM 影响，与血小板呈负相关，在慢阻肺急性加重期出现显著升高(P<0.01)，是慢阻肺急性加重的独立因素。其值等于9.05 时，诊断慢阻肺急性加重的敏感性和特异性分别为69.1%和72.2%。其敏感性及特异性一般，可能易出现漏诊。MPV 值变化机制涉及COPD 患者的炎症趋化因子如CRP、肿瘤坏死因子‐α 和白细胞介素‐6 的增加促进血小板活化，引起大量高活性血小板释放，大血小板比例增加，MPV 表达升高[14‐16]；另一方面，慢阻肺患者缺氧、炎性或感染程度严重时，外周血血小板激活后粘附聚集，因此其消耗及破坏程度较重，进而刺激机体骨髓生成释放体积更大的新生血小板，导致MPV 变大[17]。不过，血小板与感染程度呈负相关，在严重炎症条件下，血小板以破坏消耗为主，会呈现MPV 下降[18]。因此研究对象不同会出现不同结局。由于本实验在纳入排除标准过程中，重症感染患者由于免疫力及合并症等方面，最终未被纳入研究中，研究对象倾向低度炎症状态，未进一步研究严重感染是否直接影响MPV 值。同时，本研究发现对比血小板，MPV 具有更高的灵敏度，在血小板未出现明显变化前已升高。

NLR 整合了淋巴细胞与中性粒细胞两者在COPD炎症反应中的作用，对比单一的中性粒细胞和淋巴细胞，减少了运动、年龄、应激因素影响，是具有较好稳定性的炎症指标[19]。在一篇纳入22 篇文章的系统综述中合并数据分析表明，NLR 升高与COPD 严重程度及急性发作有关，NLR 升高与COPD 急性加重期的诊断相关的临界值是3.34[20]。在一项前瞻性研究中得到验证，表明慢阻肺急性加重组中NLR 明显高于慢阻肺稳定期患者(P<0.01)，并且慢阻肺急性加重期患者恢复期的NLR 显著降低[21]。说明NLR 是动态变化过程，可反映慢阻肺的炎症程度，是慢阻肺急性加重的预测指标。本研究结果与前者结果一致，发现对比稳定期慢阻肺患者，NLR 在慢阻肺急性期会明显升高，是慢阻肺急性加重的独立危险因素，其诊断慢阻肺急性加重的最佳临界值是3.7，与前者研究相近。NLR 预测AECOPD 的ROC 曲线下面积为0.822，敏感度和特异度分别为61.8% 和87.8%，具有较高的特异性，但敏感性较差。对此，本实验进一步探讨了NLR 联合MPV诊断AECOPD 的价值，结果显示两者联合诊断ROC曲线下面积为0.884，敏感性及特异性均大于单一指标值。联合两者可提高诊断AECOPD 的准确性，减少AECOPD 的漏诊率。NLR 升高一方面涉及慢阻肺急性加重期炎症过程中的大量炎症趋化因子被释放，招募中性粒细胞、淋巴细胞释放；另一方面机体刺激大量儿茶酚胺释放，可导致淋巴细胞凋亡，最终淋巴细胞过度凋亡及中性粒细胞凋亡减少，导致两者比例失衡，呈现NLR 值升高[19,22]。鉴于研究为单一中心的临床回顾性研究，样本量有限，并且可能存在一定的选择偏倚，相关结论仍需更大样本的前瞻性研究加以验证。