白蛋白紫杉醇腹腔热灌注治疗胃癌的近远期疗效观察

张 蕾，王朝军，霍 成

0 引言

胃癌是常见的消化道肿瘤，近年来发病率不断上升，已经成为严重危害人类健康和生命的疾病[1]。手术是胃癌的主要治疗方式，但因癌细胞可能出现种植、脱落、粘附于腹膜及临近器官上，导致术后复发、转移发生率高[2-3]。为提高患者预后，临床一直在探寻有效的治疗手段。腹腔热灌注化疗是防治胃肠癌术后腹腔复发和肝转移的重要举措，通过利用局部化疗、热疗、大容量化疗液对腹腔进行机械灌洗，能有效清除游离癌细胞、微小癌灶，是目前腹腔恶性肿瘤较为合理的外科辅助治疗手段[4-6]。白蛋白紫杉醇以纳米微粒白蛋白为载体，提高了紫杉醇的疗效，并减轻了毒性[7]。临床中一般采取静脉化疗，关于白蛋白紫杉醇行腹腔热灌注化疗的临床报道较少。因此，本研究对白蛋白紫杉醇行腹腔热灌注化疗治疗胃癌的近远期疗效进行观察，以期为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年1月-2019年2月本院收治的86例胃癌患者为研究对象，根据治疗方法不同分为2组，各43例。观察组男25例，女18例；年龄35～70岁，平均年龄(52.51±5.75)岁；肿瘤分期：Ⅱ期17例，Ⅲ期26例；病理类型：腺癌25例，黏液腺癌4例，低分化及未分化癌14例；R1切除16例，R0切除27例。对照组男27例，女16例；年龄36～72岁，平均年龄(54.18±4.64)岁；肿瘤分期：Ⅱ期13例，Ⅲ期30例；病理类型：腺癌23例，黏液腺癌7例，低分化及未分化癌13例；R1切除15例，R0切除28例。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法 两组均给予白蛋白紫杉醇(American Pharmaceutical Partners,Inc.批准文号H20080338，100 mg×1瓶)。对照组采用静脉给药，于胃癌术后2周开始化疗，用药剂量130 mg/m2，静脉滴注30 min，d1，d8，21d为1个周期，共4个治疗周期。观察组采用腹腔热灌注给药途径，在胃癌手术结束关腹之前，分别于腹腔两侧置入灌注管，术后1～2d患者病情稳定后开始化疗，腹腔灌注药物之前采用0.9%氯化钠注射液冲洗管道，保持管道畅通。连接体外循环热灌注机与灌注管，将130 mg/m2白蛋白紫杉醇加入0.9%的氯化钠注射液中配置为3 000 ml化疗灌注液，加热至38 ℃后开始灌注化疗，可根据患者温度耐受情况加热至43 ℃，灌注速度为100 ml/min，持续循环1 h。治疗结束后在患者腹腔内应留置约1 000 ml的灌注液，连接引流袋与灌注管，使留置灌注液缓慢流出，7 d后拔除灌注管。1次/周，21 d为1个周期，共4个治疗周期。

1.3 观察指标 ①疗效：根据实体瘤疗效评价标准[8]判定肿瘤缓解率。完全缓解：出院后1个月内相关检查显示未发现新病灶，已知病灶完全消失；部分缓解：出院后1个月内相关检查显示病灶直径较前缩小30%，且未发现新病灶；疾病稳定：出院后1个月内相关检查显示已知病灶直径较前增大<20%，且未发现新病灶；疾病进展：出院后1个月内相关检查显示已知病灶直径较前增大≥20%，并发现新病灶。总有效率=完全缓解率+部分缓解率，疾病控制率=完全缓解率+部分缓解率+疾病稳定率。②不良反应：比较两组治疗相关不良反应发生情况。③复发转移：统计患者至随访期结束时的复发、转移情况。④生活质量：分别于治疗开始前和结束后2个月采用卡氏评分评价生活质量，总分为100分，10分为一个等级，分为提高(评分增加10分)、稳定(评分增加或降低<10分)、下降(评分降低>10分)3个等级。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 观察组有效率为81.40%，疾病控制率为90.70%，高于对照组的60.47%、74.42%，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]

2.2 两组患者不良反应比较 两组患者恶心呕吐、腹痛、肠梗阻、腹泻、发热等不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组患者不良反应比较[例(%)]

2.3 两组患者复发转移比较 随访至2020年6月30日截止，观察组局部复发率为4.65%，低于对照组的18.60%(P<0.05)；观察组远处转移率为6.98%，对照组远处转移率为11.63%，差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组患者复发转移比较[例(%)]

2.4 两组患者生活质量比较 观察组生活质量提高率为60.47%，高于对照组的27.91%(P<0.05)，观察组生活质量下降率为11.63%，低于对照组的32.56%(P<0.05)，两组生活质量稳定率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 两组患者生活质量比较[例(%)]

3 讨论

胃癌患者死亡的主要原因是肿瘤出现侵袭或转移，胃癌患者根治术后采取化疗能有效控制病情发展。随着化疗药物、化疗方案的不断更新、完善，腹腔热灌注化疗逐渐在临床广泛应用。研究显示，腹腔热灌注化疗可明显改善卵巢癌、肠癌、胰腺癌患者的预后[9-11]。腹腔热灌注化疗是将含有化疗药物液体加热至一定温度后注入患者腹腔内进行循环热灌注或进行外加热，使腹腔内温度保持恒定，从而清除腹腔内游离癌细胞及残留亚临床病灶，预防术后复发及转移。

腹腔热灌注化疗在药代动力学方面的优势体现在：①药物经腹腔内给药，代谢过程慢，药物保持高浓度时间长，对肿瘤细胞杀伤效果好；②经腹腔化疗时具有高选择性区域化疗药代动力学特点，在腹腔液内、门静脉血和肝中均有保持恒定持久高浓度，且只有少量药进入体循环，对全身毒副作用较低；③局部高浓度的化疗药物能让腹腔游离癌细胞和术后残留微小癌灶浸泡于其中[12-14]；④热灌注化疗时，绝大多数药物经门脉系吸收入肝，能使转移至肝脏的癌细胞也处于高浓度抗癌药中。白蛋白紫杉醇是一种新型紫杉醇纳米制剂，是目前国际公认的紫杉醇最先进制剂，将内源性人血白蛋白与紫杉醇以非共价形式结合，其制得的纳米粒子克服了紫杉醇难溶于水的缺点，无需使用助溶剂，从而有效减少因助溶剂引起的超敏、毒性反应[15-16]。与传统紫杉醇相比，白蛋白紫杉醇在组织分布更快，且从组织中排出速度较慢，人体耐受剂量可大幅提高，治疗效果明显改善。

本研究结果显示，对胃癌患者给予白蛋白紫杉醇腹腔热灌注化疗较静脉化疗疗效更好，且患者局部复发率更低，生活质量提升更明显，分析其原因可能是腹腔热灌注化疗时，患者脏层和壁层腹膜及腹腔内各脏器的血管床吸收大量热量，使患者体温升高，从而达到全身热疗的目的。而热动力学效应能促进化疗药与癌靶细胞相结合，腹腔加热后大容量化疗可增加肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性，并可增加癌细胞的通透性，使化疗药物有效渗入癌细胞内。此外，热疗还可增加部分抗癌药与肿瘤细胞的DNA交联，热疗与化疗发挥协同作用，从而提升疗效[17-18]。局部高浓度的化疗药对腹腔内游离癌细胞及残留微小病灶进行清除，进一步降低局部复发率，肿瘤细胞被抑制后，身体逐渐恢复，有利于生活质量提升。Coccolini等[19]研究显示，对进展期胃癌腹腔癌变患者给予腹腔热灌注化疗进行预防可有效提升患者总体生存期。Liu等[20]研究显示，腹腔热灌注化疗对晚期胃癌和腹膜转移患者的3年生存率和疗效有明显促进作用。本研究还显示，两组不良反应发生率无显著差异，采用腹腔热灌注化疗并未增加患者不良反应，提示采用此方法给药较安全，分析其原因可能是腹腔热灌注化疗能让腹腔内化疗药物保持一定浓度，药物分布较为均匀，体循环中仅有少量药物，故较为安全。

综上所述，白蛋白紫杉醇行腹腔热灌注化疗治疗胃癌疗效明显，可有效降低患者局部复发率，提高生活质量，且并未增加不良反应，具有一定临床价值。但本研究样本量少，随访时间较短，需进一步扩大样本量，展开长期随访进行深入分析。