温补脾肾法改善肺癌免疫检查点抑制剂相关腹泻疗效观察

2022-08-05刘海阳刘娜娜王华中

吉林中医药 2022年7期

杨勃，卢霞，刘海阳，刘娜娜，王华中

（1.邵阳市中医医院肿瘤内一科，湖南邵阳 422000；2.湖南省中医药研究院附属医院肿瘤二科，长沙 410006）

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）是当前恶性肿瘤治疗与研究的新方向，可通过阻断T 淋巴细胞表面的共抑制分子，使T 淋巴细胞活化，刺激肿瘤患者的免疫系统以增强机体抗肿瘤免疫应答[1]。近年来，ICIs 广泛应用于晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）等多种晚期及转移性肿瘤的治疗中，ICIs 治疗明显提高了肿瘤患者的免疫功能，使患者的生存周期延长[2]。ICIs 可导致免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAEs）的发生，其中以胃肠道反应常见，临床主要表现为无痛性水样腹泻及免疫相关性结肠炎[3]。西医针对ICIs 相关腹泻常采用大剂量糖皮质激素冲击处理，副作用较多，且长期大剂量应用激素可降低ICIs 的抗肿瘤疗效[4]。中医药可双向调节机体的免疫功能，在恶性肿瘤放化疗及靶向治疗期间，临床常应用中药制剂调节患者免疫机能，防止肿瘤的复发和转移[5]。本研究选择接受ICIs 治疗并出现脾肾阳虚泄泻的晚期非小细胞肺癌患者，观察“温补脾肾法”治疗的临床效果及对患者生活质量的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2020 年4 月－2021 年4 月在本院接受PD-1 抑制剂免疫治疗并出现ICIs 相关腹泻，中医辨证为脾肾阳虚型泄泻的晚期NSCLC 患者，共计100 例。病例均经细胞学或组织病理学确诊为Ⅲ、Ⅳ期NSCLC，按照随机数表法分为对照组与治疗组，各50 例。对照组，男27 例，女23 例，年龄21～73 岁，平均（44.60±9.15）岁，其中21 例接受替雷利珠单抗（tislelizumab）治疗，29例接受信迪利单抗（sintilimab）治疗；治疗组，男24 例，女26 例，年龄20～75 岁，平均（42.38±9.70）岁，其中20 例接受替雷利珠单抗（tislelizumab）治疗，30例接受信迪利单抗（sintilimab）治疗。患者免疫治疗前均未出现腹泻，于治疗后出现II 级腹泻。2 组一般资料比较，差异未见统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2纳入与排除标准纳入标准：1）确诊为NSCLC（Ⅲ、Ⅳ期），目前接受PD-1 抑制剂治疗者；2）符合ICIs 相关腹泻的诊断标准，既往无长期腹泻病史，于免疫治疗后出现腹泻症状，每日排便次数≥3 次，粪便稀薄，甚至清稀如水样，或粪便带有黏液、血丝，可伴有体质量减轻及恶心、乏力等全身症状；3）符合中医脾肾阳虚型泄泻的诊断标准，便次增多，便质稀溥甚至清如水样，伴有腹胀、纳呆、乏力、腰腹冷痛，舌体淡胖、边缘有齿痕、苔白滑，脉沉迟无力；4）腹泻程度为II 级。与基线期相比，腹泻次数每天增加4～6 次；5）患者卡氏（KPS）评分≥60 分，预计生存期≥3 个月；6）对本研究知情并自愿签署知情同意书。排除标准：1）合并炎症性肠病等其他肠道疾病；2）患有免疫相关疾病，对免疫治疗不耐受；3）刚结束其他药物的临床试验；4）中途退出本研究，未完成试验者。

1.3 治疗方法对照组口服泼尼龙（1 mg/kg）治疗，每日1 次，并根据患者病情逐渐减量，每周减少5 mg。治疗组给予温补脾肾复方治疗，方药组成：炮附子10 g（先煎），干姜10 g，党参10 g，白术10 g，茯苓15 g，肉豆蔻15 g，芡实10 g，吴茱萸5 g，甘草10 g，大枣10 g。腹胀明显者加陈皮、木香各10 g；大便稀薄清冷、四肢不温者加肉桂10 g；泄泻清稀、中有泡沫者加藿香10 g；不思饮食者加焦三仙各10 g。常规水煎2 次至400 mL，每日分2 次空腹温服。

1.4 观察指标 1）参照《中药新药临床研究指导原则》[6]分别对2 组进行疗效评价：患者症状及体征全部消失，大便次数及性状恢复正常，疗效指数≥ 95%为痊愈；患者症状、体征较前明显改善，大便次数及性状基本接近正常，疗效指数≥70%为显效；患者症状、体征有所改善，大便次数及性状较前改善，疗效指数≥30%为有效；患者症状、体征未见改善，疗效指数＜30%为无效。临床总有效率=（痊愈+显效+有效）例数/总例数 × 100% 。2）中医参照《中药新药临床研究指导原则》[7]对患者证候进行评分。3）大便次数与大便性状评分：排便次数每日1～2 次计0分，每日3～4 次计2 分，每日5～6 次计4 分，每日7次以上计6 分；大便成形者计0 分，大便稍稀，未成形者计2 分，大便稀溏者计4 分，大便清稀如水者计6 分。4）Karnofsky 功能状态评分（KPS）：分别于治疗前后对2 组KPS 功能状态进行评分。经治疗后评分增加超过10 分者为提高，治疗后评分较前增加或减少10 分以下者为稳定，治疗后评分较前减少超过10 分为降低。5）记录2 组疗程中不良反应发生情况。

1.5 统计学方法采用SPSS 20.0 软件分析与统计。计数资料采用 χ2检验分析，计量资料采用t检验分析，以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况治疗组治疗过程中脱落2 例，对照组治疗过程中脱落4 例，脱落原因均为患者于疗程中途退出，未完成试验。2 组治疗过程中均未出现药物过敏及中毒反应。

2.22 组临床疗效结果比较见表 1。

表1 2 组临床疗效结果比较例

2.3 2 组治疗前后中医证候积分比较见表 2。

表2 2 组治疗前后中医证候积分变化（）分

注：与治疗前比较，# P ＜0.05；与对照组比较，△P ＜0.05

2.4 2 组治疗前后排便情况比较见表 3。

表3 2 组治疗前后排便情况变化（）分

注：与治疗前比较，# P ＜ 0.05

2.5 2 组治疗前后KPS 评分比较见表 4。

表4 2 组治疗前后KPS 评分变化（）分

注：与治疗前比较，# P ＜0.05；与对照组比较，△P ＜0.05

2.6 2 组不良反应发生情况比较见表5。

表5 2 组不良反应发生情况比较例

3 讨论

非小细胞肺癌（NSCLC）由于早期症状不明显且缺乏特异性的诊断标志物，患者明确诊断时常已失去手术治疗的最佳时机，生存时间较短，预后较差。胃肠道为irAEs 常见的受累部位，接受ICIs 治疗的患者会出现不同程度的消化道反应，主要包括腹泻、结肠炎等，伴随内分泌异常、皮肤、肝肾损害等肠道外器官受累现象[8]。研究[9-10]发现，CTLA-4 抑制剂在肿瘤治疗过程中腹泻和结肠炎的发生率分别为27%～54%及8%～22%；在PD-1 抑制剂治疗后2 周后，腹泻的发生率为16.9% 。CTLA-4 抑制剂与PD-1 抑制剂联合给药时，胃肠道irAEs 的发生率更高，出现时间更早，且程度更加严重，甚至可能出现肠穿孔、肠梗阻等并发症。

西医针对ICIs 相关腹泻的治疗主要以大量糖皮质激素冲击为主。激素的副作用明显，长期暴露于大剂量激素不仅影响ICIs 的治疗效果，还可能引起患者血糖升高，生活质量降低[11-12]。中医药为恶性肿瘤综合治疗的重要手段之一，肿瘤放化疗和靶向治疗期间，临床常应用中药减毒增效，改善患者症状和生存时间。中医药可双向调节免疫功能，一方面激活机体的免疫机能以抑制肿瘤增殖，另一方面能够防止免疫过度激活导致的免疫功能亢进，从而维持机体免疫稳态，防止肿瘤的复发和转移[13]。与西药相比，中医药产生的副作用相对较少，且价格低廉。吴婷婷等[14]研究发现，健脾固肠方能够通过调节恶性肿瘤化疗患者的肠道菌群，保护肠道免疫屏障以改善化疗引起的肠道炎症反应，提高患者生存质量，提示中医药对肿瘤患者免疫失衡所致的肠道炎症具有显著疗效。

ICIs 相关性腹泻可归属于中医学“泄泻”范畴，其病位在大肠，与肝、脾、肾三脏密切相关。肿瘤患者多正气虚弱，久病而损伤肾阳，肾阳不足，脾失于温煦，脾阳亦衰，故辨证多属脾肾阳虚，治疗以健脾益肾为法。我院肿瘤科将温补脾肾方用于irAEs 相关性腹泻患者，经临床实践证实具有较好的疗效，能够使患者腹泻症状得到明显改善。方中炮附子温肾阳以助气化、干姜温脾阳以助运化，二药合用扶阳抑阴，为君药；党参益气和中，健脾止泻为臣药；茯苓健脾利水，白术补脾燥湿，二药配伍使脾湿得化；肉豆蔻温中理脾，涩肠止泻，吴茱萸温脾益肾，助阳止泻，芡实健脾益肾，除湿止泻，共为佐药；甘草、大枣补气健脾，和中缓急，调和诸药，为使药。全方温补脾肾，治病求本，使肾阳得充，脾运得健，则泄泻自止。

本研究选择接受ICIs 治疗并出现脾肾阳虚腹泻症状的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者为观察对象，评价“温补脾肾法”对患者的治疗效果。本研究结果显示，治疗结束后，患者腹泻症状有明显改善，临床总有效率及对患者排便次数、大便性状的改善程度与口服糖皮质激素泼尼龙相当，提示温补脾肾法用于ICIs 治疗导致的腹泻疗效确切，能够显著改善患者症状，具有作为糖皮质激素替代疗法的潜力。温补脾肾法治疗还可有效改善患者中医临床症状，与应用泼尼龙相比，中医证候积分明显降低；治疗后，患者KPS评分改善情况也较泼尼龙治疗更为显著，不良反应情况较少，体现了中医药从整体出发，多途径、多层次地全面调整患者机体状况及安全性高的优势。

综上所述，温补脾肾法可有效改善肺癌患者ICIs相关腹泻，治疗4 周后已获得较好疗效，与口服糖皮质激素治疗效果相当，同时能有效改善患者临床症状，提高生存质量，减少激素应用的不良反应，显示了中医药治疗irAEs 的良好前景，值得进一步推广。