达格列净对糖尿病心衰患者内分泌激素水平及心血管不良事件发生率的影响

陈乙勇 陈丽芹 邓江龙

（福建省泉州市光前医院十一病区 泉州 362321）

心力衰竭因心肌病变、心室前负荷不足、心脏负荷过重、感染等因素引起的心脏泵血功能损伤、组织循环淤血、心功能下降现象[1]。心衰是老年患者住院的一个常见病因，合并有糖尿病时心血管不良事件发生率明显升高，且死亡风险升高2倍，预后较差。达格列净属于钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，通过对肾小管上皮细胞上钠-葡萄糖的转运抑制发挥降糖作用。还能清除多余液体、抑制炎症分子、阻止血管硬化[2]，减轻心脏负荷，改善心肌重构。本研究选取糖尿病心衰患者分析达格列净对内分泌激素水平、心血管不良事件的影响。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2020年3月至2021年3月医院收治的325例糖尿病心衰患者，根据不同治疗方案分为研究组（n=165）与对照组（n=160）。对照组男91例，女69例；年龄31.7～73.7岁，平均（58.9±5.8）岁；体质量指数19～27 kg/m2，平均（23.9±1.6）kg/m2；NYHA心功能分级：Ⅱ级76例，Ⅲ级47例，Ⅳ级37例；研究组男94例，女71例；年龄31.9～73.5岁，平均（58.7±5.7）岁；体质量指数20～27 kg/m2，平均（23.8±1.6）kg/m2；NYHA心功能分级：Ⅱ级77例，Ⅲ级49例，Ⅳ级39例。两组一般资料比较无明显差异（P＞0.05）。纳入标准：（1）均符合，《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》[3]和《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[4]关于糖尿病、心力衰竭诊断标准；（2）心脏超声检查左室射血分数（LVEF）低于40%，口服葡萄糖耐量试验（OGTT）试验结果显示2 h PG＞11.1 mmol/L；（3）年龄31～74岁；（4）患者及家属知情同意并签署知情同意书。排除标准：（1）伴有低血压症状；（2）伴有恶性肿瘤；（3）存在反复低血糖；（4）伴有甲状腺功能亢进；（5）对治疗药物过敏。

1.2 治疗方法对照组接受西药常规方案治疗，厄贝沙坦片（国药准字J20130049）口服37.5～75.0 mg/次，1次/d；琥珀酸美托洛尔缓释片（国药准字J20150044）口服23.75～47.5 mg/次，1次/d；盐酸二甲双胍片（国药准字H20023371）第1周1片/d，随餐服用，第2周起改为2片/d，随餐服用；重组甘精胰岛素（国药准字S20130005）每天睡前皮下注射量0.4～0.8 U/kg。用药期间配合饮食控制、运动锻炼，治疗3个月。研究组在对照组治疗基础上辅以达格列净治疗，达格列净片（国药准字J20170040）餐前15 min口服10 mg，1次/d，治疗3个月。

1.3 观察指标比较两组治疗前、治疗3个月后心功能[LVEF、心输出量（CO）、心率（HR）]、血糖[餐后2 h血糖（2 h PG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）]和内分泌激素水平[胰岛素敏感指数（HOMA-IR）、空腹胰岛素（Fins）、胰岛β细胞功能（HOMA-β）]，记录心血管不良事件（心源性猝死、心肌梗死、心衰恶化、心绞痛复发）发生率。治疗前后采集患者晨起空腹肘静脉血3 ml，以3 500 r/min的速度在离心机中离心10 min，分离出血清，济南鑫宇鑫医疗设备有限公司提供的BIOBASE博科全自动生化分析仪测定HbA1c水平，葡萄糖氧化酶法测定2 h PG、FPG水平。日立7600型全自动生化分析仪测定 Fins水平，FPG×Fins/22.5结果即为HOMA-IR，20×Fins/（FPG-3.5）结果即为HOMA-β。多普勒超声心动图测定心功能指标水平，严格按照操作要求进行检测。

1.4 统计学方法采用SPSS21.0统计学软件处理数据，计量资料用（±s）表示，组间对比采用t检验；计数资料用%表示，组间对比行χ2检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血糖指标比较治疗前两组血糖指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后研究组各项血糖指标均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组血糖指标比较（±s）

表1 两组血糖指标比较（±s）

2 h PG（mmol/L）治疗前 治疗后研究组对照组组别 n HbA1c（%）治疗前 治疗后FPG（mmol/L）治疗前 治疗后165 160 t P 9.5±2.1 9.4±2.2 0.419 0.675 6.2±0.9 7.1±1.1 8.084 0.000 9.7±1.4 9.8±1.5 0.622 0.535 6.5±0.9 7.4±1.2 7.664 0.000 15.3±2.3 15.0±2.2 1.201 0.231 8.5±1.3 9.5±1.9 5.552 0.000

2.2 两组心功能指标比较治疗后研究组HR、CO水平均低于对照组，LVEF水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组心功能指标比较（±s）

表2 两组心功能指标比较（±s）

LVEF（%）治疗前 治疗后研究组对照组组别 n HR（次/min）治疗前 治疗后CO（L/m2）治疗前 治疗后165 160 t P 114.7±9.6 114.4±9.9 0.277 0.782 76.3±7.3 83.7±7.6 8.953 0.000 171.1±12.6 170.8±12.4 0.216 0.829 111.2±7.9 124.4±8.7 14.328 0.000 36.8±2.9 37.0±3.1 0.601 0.548 48.7±3.3 43.1±2.8 16.472 0.000

2.3 两组内分泌激素水平比较治疗后研究组Fins、HOMA-β水平均高于对照组，HOMA-IR水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组内分泌激素水平比较（±s）

表3 两组内分泌激素水平比较（±s）

HOMA-IR治疗前 治疗后研究组对照组组别 n Fins（mU/L）治疗前 治疗后HOMA-β治疗前 治疗后165 160 t P 8.2±1.3 8.3±1.4 0.668 0.505 11.6±1.5 10.3±1.2 8.611 0.000 3.6±0.7 3.5±0.8 1.200 0.231 5.4±0.9 4.3±0.8 11.633 0.000 1.6±0.5 1.7±0.6 1.634 0.103 0.9±0.2 1.3±0.4 11.454 0.000

2.4 两组心血管不良事件发生率比较研究组心血管不良事件发生率低于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组心血管不良事件发生率比较

3 讨论

糖尿病是内分泌科常见病，是一种以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于机体对胰岛素不敏感或胰岛素分泌缺陷引起的血糖指标明显升高或代谢紊乱[5]。成人糖尿病患者发病率高达9.7%。中华医学会糖尿病学会组织研究发现，我国糖尿病患者在近30年来一直呈持续上升趋势，长期胰岛素抵抗、高血糖状态会导致氧化应激、损伤心肌细胞、加大心肌能量消耗，引起心衰。心衰是心血管疾病发展的终点，具有较高的死亡率。与糖尿病互为危险因素，增加了治疗难度，也增加了患者死亡风险。目前临床尚未研发出根治糖尿病心衰的特效药物，因此寻找新的治疗靶点是临床研究的热点问题。

对于糖尿病心衰患者，在治疗时不仅要兼顾降糖、抗心衰治疗，还要积极治疗基础疾病，预防高危因素[6]。临床上标准心衰治疗方案主要包括β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、醛固酮受体拮抗剂、利尿剂等，厄贝沙坦片属于血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，具有降血压、增加肾血流量、抑制心室重塑等作用。美托洛尔是临床主要用于治疗心衰、心律失常、高血压、冠心病的药物，主要经肝脏代谢，口服吸收快。通过选择性阻断β1受体，拮抗交感神经，抑制交感兴奋性和心肌收缩，使心肌耗氧减少，HR降低，使血管充盈，保护心肌[7]。常规降糖方案主要采用阿卡波糖、二甲双胍或联合胰岛素治疗。二甲双胍属于一线降糖药，通过增强肝脏和骨骼肌对葡萄糖的摄取能力从而提高胰岛素敏感度，减少肝糖输出，改善胰岛素抵抗现象。同时对平滑肌增殖有抑制作用，抗动脉粥样硬化，纠正脂代谢紊乱保护血管内皮细胞，保护心血管。陈姣等[8]学者研究发现，达格列净组LVEF（37.64±9.78）%高于常规治疗组（30.03±9.77）%，且研究组心源性死亡、心衰恶化再入院发生率（12.50%）均低于常规治疗组（25.53）%，说明对于糖尿病合并心衰患者，达格列净有利于心功能恢复，减少心血管不良事件风险。本研究研究组LVEF（48.7±3.3）%高于对照组（43.1±2.8）%，且心血管不良事件发生率（4.85%）低于对照组（14.38%），差异有统计学意义（P＜0.05），与陈姣等学者研究结论具有一致性。达格列净是一种新型SGLT2抑制剂，通过抑制肾小管对葡萄糖的吸收、加快肾脏中葡萄糖的排出，降低FPG、HbA1c、2 h PG水平。达格列净还能促进葡糖激酶合成、肠降血糖素分泌，保护胰岛素β细胞，改善胰岛素抵抗现象。本研究研究组治疗后Fins（11.6±1.5）mU/L、HOMA-β（5.4±0.9）水平均高于对照组（10.3±1.2）mU/L、（4.3±0.8），HOMA-IR（0.9±0.2）水平低于对照组（1.3±0.4），说明达格列净能改善内分泌激素水平，其作用机制包括：达格列净的降糖作用减轻了高血糖对心肌组织及血管的损伤，防止心肌纤维化、动脉硬化，保护心功能[9～10]。SGLT2抑制剂能抑制炎症因子，维持促炎因子及抗炎因子的平衡。抗氧化应激，抑制心脏钠氢交换，改善心肌代谢，改善内分泌激素水平[11]。达格列净通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）活性产生渗透性利尿，降低血压水平，抑制动脉硬化，降低心肌耗氧量及负荷，保护心血管[12～13]。达格列净口服用药方便，生物利用度高、起效快，可有效增强心脏收缩力，降低心血管并发症发生风险。当患者处于高血糖状态时，对SGLT2抑制作用强[14]。当低血糖状态时，对SGLT2抑制作用弱，不会引发低血糖，疗效安全[15]。本研究随访时间较短，未对特殊病例进行分析，还存在不足。综上所述，达格列净辅助常规西药治疗在降糖同时能调节内分泌激素水平，减轻心脏负荷，保护心功能，心血管不良事件发生率低，疗效安全可靠。