3 min靶控全麻诱导插管依托咪酯血浆浓度与瑞芬太尼血浆浓度最佳配伍剂量观察*

邝永燕 石琦 肖腾 袁承城 康力 王珊 刘华

（广东省深圳市宝安区中医院麻醉科 深圳 518133）

使用TCI注射泵靶控全麻一般会使用瑞芬太尼配伍依托咪酯靶控诱导，靶控诱导和靶控维持是一个不间断连续的过程，每个药都有血浆浓度（Cp）和效应室浓度（Ce）泵药方式，按照数学排列组合方式，出现瑞芬太尼Cp配伍依托咪酯Ce、瑞芬太尼Cp配伍依托咪酯Cp、瑞芬太尼Ce配伍依托咪酯Ce、瑞芬太尼Ce配伍依托咪酯Cp，4种排列组合大组。每一个大组又有许多不同的Ce或Cp参数选择，产生许多浓度参数相互配伍组合的小组。TCI注射泵的生产厂商只是提供了设备的操作说明书，没有提供对什么样的患者，选择什么麻醉药和哪种浓度配伍哪种浓度？浓度的具体数据是多少？临床靶控诱导后能够达到什么样的抑制插管反应效果？副作用又有哪些？这些都是临床麻醉医生需要的内容。到目前为止，临床麻醉医生们虽然做了许多研究，但仍然没有把这些问题搞清楚。原因是没有系统地把每个年龄段（小儿、中青年、老年人）4个大组中的每1个大组内最安全又抑制插管反应效果最好那一组药物浓度配伍诱导剂量找到，单一大组内的没有找到，4个大组组间的比较就实现不了，也就无法找到这4个大组哪个组更好，哪个组次之，哪个组不能选用。查阅了2021年6月底以前的中国知网和万方医学网的靶控诱导文献，有关瑞芬太尼与丙泊酚的4种浓度配伍方法都有学者进行了研究[1～4]，早期的学者对瑞芬太尼靶控浓度剂量（Ce、Cp）从1 ng/ml开始研究[5]，然后不断有不同的学者逐渐对增加瑞芬太尼靶控浓度剂量进行研究，瑞芬太尼Cp的剂量已经研究到15 ng/ml[6]，瑞芬太尼Ce的剂量已经研究到12 ng/ml[7]。TCI靶控注射泵内瑞芬太尼Cp的最大剂量是20 ng/ml，这个剂量6 min泵入的瑞芬太尼8.2μg/ml左右、3 min泵入瑞芬太尼5.3μg/ml左右。有学者研究恒速泵注瑞芬太尼6 min诱导插管，认为瑞芬太尼15μg/ml剂量抑制插管反应的效果最好[8～10]，这个剂量3 min泵入的瑞芬太尼7.5 μg/ml，大于靶控Cp20 ng/ml 3 min泵注的剂量。本研究团队在前期研究丙泊酚Cp配伍瑞芬太尼Cp诱导6 min气管插管的效果中发现，在丙泊酚Cp不变的情况下，瑞芬太尼Cp 20 ng/ml组抑制插管反应的效果最好（Ⅱ级），低于Cp 20 ng/ml组抑制插管反应效果均在Ⅲ级或Ⅲ级以上，所以这个3 min靶控诱导插管的研究，选择的是瑞芬太尼Cp 20 ng/ml。本研究团队从2019年开始用了3年时间专门观察了不同Cp依托咪酯配伍瑞芬太尼Cp 20 ng/ml的3 min靶控全麻诱导插管效果。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料选择美国麻醉医师协会（ASA）分级Ⅰ级或Ⅱ级的骨科、普外科、妇科中青年择期手术患者150例，依照不同的依托咪酯Cp与瑞芬太尼Cp 20 ng/ml配伍的剂量，随机分为：依托咪酯Cp 1.0μg/ml组（A组）、1.1μg/ml组（B组）、1.2μg/ml组（C组）、1.4μg/ml组（D组）、1.5μg/ml组（E组），共5组，每组30例。A组第30例出现意识消失大于90 s，属于药物配伍失败退出观察。其余4组均药物配伍成功，组间年龄、性别比例、体质量相比较，无统计学差异（P＞0.05）。排除服用抗失眠、抗焦虑药物和药物滥用者，高血压、冠心病和听力障碍者。本研究已取得医院医学伦理委员会批准（批号：KY-2019-003-01），患者及家属均签署知情同意书。见表1。

表1 两组一般资料比较（±s）

表1 两组一般资料比较（±s）

组别 n 年龄（岁） 男（例） 女（例） 体质量（kg）B组C组D组E组30 30 30 30 46.15±10.42 45.99±11.12 46.01±10.61 45.92±11.05 14 16 14 16 14 16 14 16 63.03±12.49 62.36±12.33 62.43±13.07 63.02±13.11

1.2 治疗方法诱导方法：患者手术前3 d每天早晨清醒未下床活动前测量平均动脉压（MAP）和心率（HR）各1次，取3 d的平均值作为患者基础MAP、HR。不用术前药，选用思路高CP-800型3通道一体TCI注射泵（Ver2.11 Angle09 Apr 28，北京思路高公司生产），使用Avance GS2Pro麻醉工作站（美国GE公司）。诱导药物溶液配制：50 ml注射器抽入依托咪酯乳状注射液（国药准字H20020511）10 mg加入0.9%氯化钠10 ml稀释1倍，制成1 mg/ml溶液；50 ml注射器抽入50 ml 0.9%氯化钠并溶入注射用盐酸瑞芬太尼（国药准字H20030197）2 mg，制成40μg/ml溶液。5 ml注射器抽取罗库溴铵（国药准字H20093186）所需剂量；5 ml注射器抽入硫酸阿托品注射液（国药准字H41020324）0.5 mg并抽入0.9%氯化钠制成0.1 mg/ml溶液。诱导药物连接方式：选择患者腕部头静脉或肘部的正中静脉、贵要静脉，用18、16号Y型套管针穿刺置管，套管针尾端与连接有2个串联三通的输液器连通，确保有100滴/min的静脉点滴速度。TCI注射泵装上含有瑞芬太尼和依托咪酯的注射器连接直径1 mm、长150 cm的延长管，延长管头端连接三通，确保TCI注射泵启动后药物以最短的距离快速输入体内。诱导药物浓度选择：打开TCI注射泵电源，确认注射器容量（50 ml），先选Cp再选瑞芬太尼或依托咪酯，输入重量（即药物1 ml中的含量）、体积（即药物1 ml），再输入患者身高、体质量、年龄、性别，再按运行键，输入靶浓度：依托咪酯A组选Cp 1.0μg/ml、B组选Cp 1.1μg/ml、C组 选Cp 1.2μg/ml、D组 选Cp 1.4 μg/ml、E组选Cp 1.5μg/ml，瑞芬太尼5组均选Cp 20 ng/ml。诱导：先静注阿托品0.007 mg/kg，心率上升后启动TCI泵，同时靶控依托咪酯、瑞芬太尼，同时计时，同时关闭输液通路上的调节器，防止泵注时药物倒灌进入输液通路，1 min后重新打开输液调节器。患者意识消失时静注罗库溴铵0.8 mg/kg，同时行面罩紧闭辅助通气，在TCI泵注165 s时测量MAP、HR 1次，在TCI泵注3 min时使用Airtraq（珠海博导医疗器械有限公司生产）或Insighters（深圳因赛得医疗器械有限公司生产）可视喉镜气管插管。气管插管后导管气囊充气后再次测量MAP、HR 1次。记录患者意识淡漠时间、意识消失时间、TCI泵注3 min时依托咪酯和瑞芬太尼各自用量。监测并记录插管前、后MAP、HR和血氧饱和度。计算插管前MAP、HR比基础MAP、HR降低或升高的百分比值，计算插管后MAP、HR比插管前MAP、HR升高或降低的百分比值。

1.3 诱导成功标准1个分组中出现意识消失大于90 s或插管有呛咳病例均为药物配伍剂量不足，属于失败，整组退出观察研究，更换一个增加剂量的分组，直至1个分组中的30例患者均在90 s以内意识消失，插管时均无呛咳反应才定义为整组诱导成功，药物配伍剂量得当。诱导中出现肌颤、肌僵病例定义为危险病例。

1.4 统计学方法采用SPSS19.0统计学软件对数据进行分析，计量资料用（±s）表示，计数资料用%表示。意识消失时间、瑞芬太尼用量组间比较用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。4组间依托咪酯用量与意识消失时间、肌颤肌僵发生率、插管前MAP升高发生率、插管后MAP降低发生率相关分析。采用择期手术全麻诱导抑制气管插管反应效果评级标准2021修改版对每1个分组（30例）进行整体抑制气管插管反应效果评级。见表2。

表2 择期手术全麻诱导抑制气管插管反应效果评级标准（2021修改版）

2 结果

2.1 5组不同Cp依托咪酯配伍瑞芬太尼Cp 20 ng/ml 3 min靶控全麻诱导插管抑制气管插管反应效果相关数据比较从5组分别与瑞芬太尼Cp 20 ng/ml配伍的情况看，依托咪酯Cp 1.0μg/ml组出现意识消失时间大于90 s和插管呛咳病例，为药物配伍失败组；而从依托咪酯Cp 1.1μg/ml组到Cp 1.5μg/ml组与瑞芬太尼Cp 20 ng/ml配伍，4组均未出现插管呛咳和意识消失时间大于90 s病例，均为药物配伍成功组；但是依托咪酯Cp 1.2μg/ml、Cp 1.4μg/ml组、Cp 1.5μg/ml组均出现不同百分率的肌颤、肌僵病例，肌颤肌僵发生率分别是13.34%、20.00%、30.00%；肌颤、肌僵的出现导致插管前MAP高于基础MAP（反常现象之一），然后又导致插管后MAP低于插管前MAP（反常现象之二）。肌颤、肌僵导致的2个反常现象使得各组间插管前的MAP降低幅度和插管后的MAP升高幅度数据实施方差分析没有了实际临床意义。见表3。

表3 5组不同Cp依托咪酯配伍瑞芬太尼Cp 20 ng/ml 3 min靶控全麻诱导插管抑制气管插管反应效果相关数据比较（±s）

表3 5组不同Cp依托咪酯配伍瑞芬太尼Cp 20 ng/ml 3 min靶控全麻诱导插管抑制气管插管反应效果相关数据比较（±s）

注：*与E组比较P＜0.01；#与D、E组比较P＜0.01。

组别 n 依托咪酯Cp（μg/ml）瑞芬太尼Cp（ng/ml）3 min依托咪酯用量（mg/kg）3 min瑞芬太尼用量（μg/ml）意识消失时间（s）肌颤肌僵发生率（%）意识消失大于90 s气管插管呛咳1例0例0例0例0例组别 n 插管前MAP升高（%）A组B组C组D组E组30 30 30 30 30 1.0 1.1 1.2 1.4 1.5 20 20 20 20 20 0.24±00.01 0.27±00.01 0.29±00.01 0.34±00.01 0.36±00.01 5.51±03.05 5.27±00.59 5.41±01.37 5.07±00.61 5.38±00.91 73.00±12.69 68.50±07.78*#58.83±11.72*#55.83±07.13*46.50±06.04 0.00 0.00 13.34 20.00 30.00 1例0例0例0例0例插管后MAP降低（%）60 s内意识消失率（%）插管前MAP比基础MAP升降（%）插管后MAP比插管MAP升降（%）插管前HR比基础HR升降（%）插管后HR比插管前HR升降（%）抑制气管插管反应效果分级A组B组C组D组E组30 30 30 30 30 0.00 0.00 13.34 20.00 30.00 10.00 20.00 23.34 26.67 43.34 63.34 73.34 86.67 100.00 100.00-6.58±05.62-6.10±08.77-3.37±09.21-3.53±13.70-2.75±08.76+8.06±09.49+8.40±06.89+6.63±08.06+4.15±10.80+3.92±10.55-3.14±10.70-2.35±08.85+7.43±17.98+9.94±13.97+14.22±13.91+14.33±07.73+14.36±05.69+10.99±06.75+11.32±06.10+11.94±11.06失败ⅡⅡⅡⅡ

2.2 结论4组间，依托咪酯用量与诱导中肌颤肌僵发生率呈正相关（r=0.99）；依托咪酯用量与插管前MAP升高发生率呈正相关（r=0.97）；肌颤肌僵发生率与插管前MAP升高率呈正相关性（r=0.99）。依托咪酯用量与意识消失时间呈负相关（r=-0.96），4组意识消失时间均在90 s以内；4组瑞芬太尼用量组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）；4组插管后HR升高幅度组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。4组抑制插管反应效果均为Ⅱ级。

3 讨论

从中国知网和万方医学网查阅到20余篇文献，其中5篇文献[15～19]是2种药物靶控全麻诱导，其它都是1种药物靶控的。且所有文献诱导时间均在7 min以上，没有发现3 min靶控全麻诱导插管的文献。20余篇靶控诱导的文献均把诱导前的血压心率作为基础血压心率，而本研究中专门测量了真正的基础血压心率，使用了诱导后血压心率降低百分比值和插管后血压心率升高百分比值衡量诱导插管过程中血压心率降升幅度，比文献报道的方法更合理。

研究中对抑制插管应激反应效果的认定，采用择期手术全麻诱导抑制气管插管反应效果评级标准（2021修改版）。这个标准把插管前（诱导后）的MAP、HR降低幅度与插管后的MAP、HR升高幅度合在一起整体考虑，要求插管前的MAP、HR不能降低太多，插管后的MAP、HR也不能升高太多，MAP、HR降低和升高均不大于基础值5%为最理想效果，抑制插管应激反应效果评级定义为特级。以后MAP、HR每增加5%，抑制插管应激反应效果评级就增加1级，目前暂时定为特级、Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级5个分级，特级为抑制插管应激反应效果最好，Ⅳ级最差。本研究选择的是依托咪酯Cp配伍瑞芬太尼Cp大组，从这一大组中又找出5组依托咪酯Cp配伍瑞芬太尼Cp的具体浓度参数配伍组合小组，并实施3 min靶控全麻诱导。对所得到数据除了进行统计学检验处理外，还用“择期手术全麻诱导抑制气管插管反应效果评级标准（2021修改版）对每个小组进行抑制插管反应效果评级，以区别每个小组的抑制插管反应效果。

使用TCI注射泵行3 min靶控全麻诱导，诱导用药结束后会自动不间断地转入持续维持用药，在插管操作的过程中药物仍然在持续泵入体内。使用“Airtraq或Insighters可视喉镜”，比传统的非可视喉镜操作刺激轻，不需要肌松特别好，只要开口度能够放入喉镜，就能将声门暴露的很好，成功插管，刺激比传统的非可视喉镜小很多。肌松药选用罗库溴铵，其静注0.6 mg/kg的肌松起效时间是90 s[14]，为了确保靶控诱导3 min时气管插管，要求靶控泵注的依托咪酯Cp和瑞芬太尼Cp剂量，必须在80 s意识淡漠或90 s意识已消失，这时静注罗库溴铵，到诱导3 min时肌松已经起效，确保气管插管成功。

本研究结果显示，瑞芬太尼Cp 20 ng/ml配伍依托咪酯Cp 1.0μg/ml组为药物配伍失败退出研究。其它4组均为药物配伍成功组，但依托咪酯Cp 1.2 μg/ml、Cp 1.4μg/ml、Cp 1.5μg/ml 3组均出现与依托咪酯剂量相关的不同发生率的肌颤、肌僵病例，肌颤、肌僵的出现使得有些病例插管前（诱导后）原本应该降低的MAP，不但不降低反而升高（反常现象之一），之后由于插管前MAP升高现象的出现，又使得插管后原本应该升高的MAP出现了比插管前MAP降低的现象（反常现象之二）。这种反常现象，最后造成整组（30例）插管前的平均MAP降低幅度减小的假象，又造成整组插管后的平均MAP升高幅度也减小的假象，使得各组间的插管前MAP、HR降低幅度和插管后MAP、HR升高幅度，组间失去了方差分析的意义。诱导中出现肌颤、肌僵会难以给患者有效通气，是一种诱导的危险现象，临床科研中通过静注肌松剂是可以化解这种危险现象，但临床靶控全麻诱导中应该完全避免这种危险现象，所以研究中的依托咪酯Cp 1.2μg/ml、Cp 1.4μg/ml、Cp 1.5 μg/ml 3组不适合在临床靶控全麻诱导中使用。而瑞芬太尼Cp 20 ng/ml配伍依托咪酯Cp 1.1μg/ml组，诱导中未出现肌颤、肌僵病例，抑制插管反应评级为Ⅱ级，是瑞芬太尼Cp配伍依托咪酯Cp大组中，抑制插管反应效果最好而且又安全的3 min靶控全麻诱导插管的最佳药物浓度配伍剂量，建议临床全麻靶控诱导常规使用。但是，这个剂量是使用思路高PC-800TCI注射泵而得到的，那么在其它品牌的TCI注射泵上，依托咪酯Cp 1.1μg/ml参数剂量能够产生同样的效果吗？解决这个问题的办法就是要在使用其它品牌的TCI注射泵前，先输入依托咪酯Cp 1.1μg/ml参数，测试一下泵出的是不是3 min泵入依托咪酯0.27 mg/kg左右，如果不相同，增加或减少Cp参数反复测试，到找到与3 min泵入依托咪酯0.27 mg/kg相对应的Cp参数。