系统性红斑狼疮合并代谢综合征相关性的Meta分析

李美萱 茅建春

（1上海中医药大学龙华医学院2020级硕士研究生 上海 200032；2上海中医药大学附属龙华医院风湿免疫科 上海 200032）

系统性红斑狼疮 （Systemic Lupus Erythematosus,SLE）是累及多器官、多系统的自身免疫病，以反复缓解和发作为主要临床特点，疾病后期常合并慢性肾功能不全和冠心病等，可造成多脏器的不可逆受损，最终导致患者死亡[1]。研究表明SLE患者死亡年龄呈现出两个高峰段，急性期多死于感染、狼疮脑病等，晚期最常见死于心血管疾病（Cardio Vascular Disease,CVD）[2～3]。现有研究发现SLE自身相关的细胞和炎症介质在CVD的发病中发生作用，促进动脉过早粥样硬化，内皮细胞和微血管功能紊乱[4]。疾病特异性因素联合传统因素共同导致SLE患者患CVD风险大大增加。代谢综合征（Metabolic Syndrome,MetS）代表了一组代谢异常，包含高血压、中心性肥胖、胰岛素抵抗和动脉粥样硬化性血脂异常等。患糖尿病、CVD的风险增加都与其密切相关[5～6]。临床发现SLE患者中MetS更为常见，很多流行病学调查结果证实SLE患者SLE-MetS发病率较一般人群偏高[7～8]，且有研究在对年龄、性别、种族和BMI进行调整后发病率差异仍然显著[9]。有学者认为MetS可能是加速SLE慢性系统性炎症和动脉粥样硬化的桥梁因素[10]。早先发表的有关SLE-MetS的Meta分析发现两者共患病率较高，SLE是MetS患病的危险因素[7]。但未涉及两者合并发病的影响因素。尽管SLE和MetS相关性多有论证，但鲜有研究深入挖掘SLE和MetS共病的影响因素。因此本研究汇总国内外各地关于SLE-Mets患病率，分析SLE和MetS共病的影响因素，设想得到风险模型指导临床干预，防治SLE-MetS的发生，讨论与炎症、肥胖、心血管风险的关系，以了解SLE疾病谱的发展。现报道如下：

1 对象与方法

1.1 文献检索从中国知网、万方、维普、中国生物医学文献数据库、Pubmed、Embase、Cochrane library数据库中检索SLE和MetS相关中英文文献，检索时限均为从建库至2021年12月。采用主题词与自由词结合检索策略，英文检索词为“Lupus Erythematosus、Systemic、Systemic Lupus Erythematosus、Metabolic Syndromes、Metabolic Syndrome、Insulin Resistance Syndrome、Metabolic Syndrome”，中文检索词为“系统性红斑狼疮、红斑狼疮、狼疮、全身性红斑狼疮、代谢综合征、代谢综合症”。

1.2 纳入标准（1）研究设计为横断面、病例对照及队列研究；（2）研究内容涉及SLE-MetS流行病学调查，含有样本量、患病人数等原始数据资料；（3）研究内容涉及SLE-MetS影响因素的统计学分析，并含有统计学指标及效应值（比值比OR或风险比RR与95%置信区间CI）。

1.3 排除标准（1）非横断面或队列或病例对照研究、综述、会议摘要、个案报道、Meta分析、动物实验研究等；（2）诊断标准不规范；（3）数据提供不完整或提供数据无法获取及转化。

1.4 文献筛选和数据提取根据预先设定的标准，两名研究员分别阅读标题、摘要、全文进行初筛和复筛，对于有争议文献讨论决定是否纳入。按照预先设计好的文献信息提取表格对纳入文献数据进行提取。提取内容包括：第1作者、发表年份、国家、总样本量、SLE患者人数、SLE患者女性比例、SLE-MetS患者人数、SLE-MetS患病率和男女比例、SLE及MetS诊断标准。如果在同一项研究中MetS纳入不同的诊断标准时，该研究按诊断标准视为多个独立研究分别提取原始数据。对于影响因素的选取我们要求至少有3个独立的研究涉及该影响因素，这是纳入后续分析的门槛。对于单因素和多因素研究，选用多因素研究设计的比值比数据（ORs），对于根据潜在混杂因素调整前后的ORs，选用调整后的ORs。

1.5 统计学分析利用Stata16.0软件对文献进行Meta分析。采用Q检验分析文献的异质性。根据异质性大小决定效用模型。当P＞0.10或I2＜50.0%时，异质性较小，各研究的数据采用固定效应模型进行合并，反之则使用随机效应模型进行合并。研究期间异质性较大时，进一步利用亚组分析和Meta回归分析可能的异质性来源。合并的统计量效应值以P＜0.05为差异有统计学意义。通过Egger回归分析进行文献发表偏倚检验，当P＞0.05则认为纳入文献的发表偏倚不存在。研究结果的稳定性通过依次逐个剔除单项研究因素的敏感性分析以评价。

2 结果

2.1 文献检索结果根据检索策略检索获得中英文文献共1 340篇，去重后共有1 020篇文章进行了SLE-MetS的相关研究，在阅读标题和摘要时排除了831篇文章，在全文阅读后排除了171篇文献。18篇文献最终被纳入本研究，包括17篇英文文献，1篇中文文献，发表于2007～2021年。其中，横断面研究12篇，病例对照4篇，纵向研究2篇。累计SLE病例6 013例，SLE-MetS者1 830例。见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 SLE-MetS患病率在SLE合并MetS的患病率研究中，对纳入的18项研究进行分析。见表1。纳入的18项研究异质性较大（I2=92.6%），故应用随机效应模型合并数据。结果显示全球范围内SLE-MetS患病率为30.8%（95%CI:26.4%～35.2%）。见图2。

图2 全球SLE-Mets合并患病率Meta分析森林图

2.3 SLE-Mets患病率的亚组分析按研究地区、性别等进行Meta回归分析了解异质性来源，以研究患病率在不同地区和性别分组之间是否存在差异。排除两项多中心研究，其中5项研究来自高收入国家（HIC，澳大利亚、英国、西班牙、美国），11项研究来自中低收入国家（LMIC，中国、墨西哥、伊朗、印度、巴西、土耳其、阿根廷）。在HIC和LMIC的比较中，LMIC患者的患病率（30.5%）高于HIC（29.3%），回归分析显示HIC和LMIC患病率之间没有显著差异（t=0.22，P=0.832）。选取8项提供SLE-MetS中男女比例原始数据的研究，按性别分组，男性患病率（28.1%）低于女性患病率（29.7%），Meta回归分析比较结果显示两者间差异无统计学意义（t=0.48，P=0.638）。见表2。

表2 SLE-Mets患病率的亚组分析

2.4 SLE-MetS影响因素的Meta分析及亚组分析结果为了研究SLE-MetS的影响因素，本研究排除了18项研究中的5项研究，因为没有进行影响因素分析或只报告了单因素分析结果。本研究共收集了13项研究中的54个影响因素的ORs。对至少3项研究共同调查的5个影响因素进行Meta分析。最常见的影响因素是年龄（6项研究），其次是合并肾炎（4项研究）、SLE国际协作组/美国风湿病学会损伤指数（SLICC/ACR Damage Index,SDI）≥1（3项研究）、使用羟氯喹（3项研究）、体质量指数（BMI）（3个研究）。5个危险因素与SLE-Mets一致显现出显著的相关性。Meta OR＞2.0的影响因素是患者合并肾炎，Meta OR介于1.0和2.0之间的影响因素是年 龄、SDI、BMI。羟 氯 喹（HCQ）的 使 用 则 是SLE-MetS的保护因素。这5项结果存在异质性（I2＞50%），所以采用分组分析来了解可能的异质性来源。见表3。

表3 SLE-Mets影响因素的Meta分析

2.4.1 年龄在总共13项研究中6项研究报道了年龄是SLE-MetS的影响因素，合并OR=1.05（95%CI:1.03～1.08），尽管报告的结果之间存在中等程度的异质性（I2=66.4%），但研究一致认为年龄是SLE-MetS的一个危险因素，亚组分析结果进一步表明研究样本量大小的差异以及发表年份的影响可能导致了年龄因素的异质性。

2.4.2 肾炎4项研究被纳入Meta分析，均显示合并肾炎增加了SLE患者患有MetS的风险。报告结果之间的异质性较大（I2=73.1%），合并OR=3.53（95%CI:1.48～8.46）。亚组分析结果表明，研究样本量大小可能导致研究之间存在异质性差异。见表4、表5。

表4 按发表年份进行亚组分析

表5 按总样本量大小不同进行亚组分析

2.4.3 SDISDI是国际公认的狼疮器官损害评价的量表，包括肺、心血管、肾脏、神经系统等全身多个重要器官，各器官损伤需持续超过6个月则记1分。以上13项研究中3项研究调查发现SDI是SLE-MetS的独立危险因素，合并OR=1.83（95%CI:1.28～2.61）。研究结果之间存在中等程度的异质性（I2=62.3%）。

2.4.4 BMI3项研究纳入BMI作为潜在风险因素，证据一致表明BMI是SLE-MetS的危险因素，异质性较大（I2=89%），采用随机效应模型合并OR=1.44（95%CI:1.02～2.03）。

2.4.5 使用HCQ有3项研究得出结论，使用HCQ是保护性因素。异质性较大（I2=74%），采用随机效应模型合并OR=0.30（95%CI:0.10～0.93）。

2.5 发表偏倚和敏感性分析利用Egger线性回归对纳入的18篇文献进行分析，结果为t=0.98，P=0.341，说明发表偏倚不显著。利用依次逐个剔除单项研究因素的方法进行敏感性分析，发现剔除各个研究因素后的合并患病率与未剔除时的分析结果无明显差异，说明本次Meta分析的结果基本可靠稳定。

3 讨论

本研究旨在分析SLE合并患有MetS的共病情况及影响因素，为SLE慢性病程后期疾病管理提供循证学证据。本研究共纳入18项观察性研究，分别提取数据进行汇总分析。总体而言，全球SLE合并MetS的患病率为30.8%，略高于2018年的Meta分析结果[7]。Meta回归分析结果说明SLE-MetS的患病率在国家之间有差异。高收入国家的患病率（30.5%）要高于中低收入国家（29.3%），这与各个国家经济发展水平、生活方式的差异有关系。且如先前的研究结果所言，MetS患者中男性患病率要高于女性患病率，但本研究发现在SLE患者人群中，MetS患病率在性别间无明显统计学差异。这可能与SLE患者人群本身男女比例有关。

本研究是目前为止第1篇讨论了SLE和MetS共同患病影响因素的系统性回顾和Meta分析。研究纳入年龄、BMI、肾炎、SDI、HCQ等因素进行Meta分析，发现年龄、BMI、肾炎、SDI与SLE-MetS呈正相关，其中年龄每增加1岁，SLE患者合并患有MetS的风险就增加5%（OR=1.05），BMI指数每升高1个单位，合并患病风险就增高43%（OR=1.43），合并肾炎的SLE患者患有MetS的风险相较于单纯SLE患者高3.53倍（OR=3.53），SDI每升高1单位，SLE罹患MetS的风险则增加96%（OR=1.96）。HCQ的使用是保护性因素（OR=0.30）。以上结果与Barbery的研究一致[29]，这可能与HCQ对血脂代谢的有益调节有关。有研究发现HCQ通过影响胆固醇生物合成途径抑制胆固醇的合成[30]。1项国内的横断面研究也发现使用HCQ为低疾病活动度SLE患者CVD的保护因素[31]。未来HCQ在缓解MetS、CVD的有效性和安全性方面值得进一步研究。

近年来，有学者发现线粒体功能障碍、免疫代谢异常等多途径诱发氧化应激导致SLE患者炎症和代谢综合征的发生[32～33]。由于线粒体清除凋亡细胞能力的缺陷，释放的细胞成分刺激Toll样受体导致SLE炎症的发生。不同的免疫代谢异常可增加SLE患者患MetS和CVD的风险。Rhoads等[34]发现CD4+T细胞中葡萄糖转运体（GLUT）-1表达增加、胰岛素抵抗和空腹胰岛素水平是SLE患者代谢异常的主要因素。Ugarte-Gil等[35]发现，SLE患者幼稚型CD4+T细胞/记忆型CD4+T细胞比例增加与他们的MetS和CVD发病率密切相关。SLE的慢性炎症状态通过氧化应激引起过早动脉粥样硬化、心肌梗死和自身免疫反应，增加患者代谢异常的风险和CVD的患病率。作为心血管疾病独立危险因素，MetS可加剧SLE患者的心血管病变程度，加速SLE患者的死亡。本研究发现MetS与SLE患者器官累及数目、器官损伤程度相关。因此针对SLE患者，积极达到疾病低活动状态，预防干预MetS的发生是有益的。控制MetS对SLE慢性病程的疾病谱发展及预后起到积极作用。

本研究仍存在许多不足之处：纳入文献主要是回顾性研究，论证力不足；由于Mets诊断标准不统一可能导致本研究结果的异质性；未进一步深入考虑年龄分布、不同种族对SLE-Mets患病率的影响；纳入文献中报道激素或免疫制剂与SLE-Mets相关性的文献数目较少且定义不同，难以进行合并分析；缺少对社会经济学因素的研究，有少量研究调查了社会经济状况，如教育水平和社会保险，且发现这些属性对SLE-Mets有保护作用，但未能达到纳入进一步后续研究的门槛。因此，进一步的研究需要集中于这些风险因素，而不是那些已有广泛证据的因素，特别是在中低收入国家，需要对这些国家的社会经济负担、最佳治疗和预防战略进行进一步研究。本研究发现自身免疫、炎症活动和MetS之间存在相关性。未来对机体自身免疫、炎症、动脉粥样硬化和肥胖之间的复杂关系有待进一步前瞻性研究。