高连接相关的代偿机制在阿尔茨海默病中的研究进展

吕婷玉,柏 峰

(1南京中医药大学中西医结合鼓楼临床医学院神经内科,南京 210008;2南京大学医学院附属鼓楼医院神经内科;*通讯作者,E-mail:baifeng515@126.com)

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)的临床前期，即认知功能正常或仅有轻度的认知损害，就已有β样淀粉蛋白(amyloid-β, Aβ)沉积及神经元的变性[1]。功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)研究发现AD患者在疾病进展过程中，脑区间的功能连接呈倒U形变化[2]，并与其Aβ沉积、认知功能障碍程度密切相关[3,4]。在AD患者病程中发现的与AD病理标志变化密切相关的功能连接增高的现象称为高连接或超连接。大脑的这种代偿性高连接被认为是在AD患者的年龄变化、Aβ沉积或其他神经退行性变化背景下维持大脑功能网络的稳态的一种机制[5]，可为AD早期诊疗提供新的思路。本文将综述AD不同发展阶段的高连接现象及潜在的机制。

1 AD不同阶段的高连接现象

1.1 AD病程发展中的不同阶段

AD呈缓慢性和渐进性发展，从临床前阶段持续到前驱期，最终发展为痴呆[6]。主观认知能力下降(subjective cognitive decline, SCD)被认为可能是AD的第一个症状表现阶段，此阶段可出现主观感觉的认知功能下降，客观检查为正常范围[7]。虽然SCD的患者有许多潜在的病因和不同的发展轨迹，然而与未患SCD的患者相比，SCD患者进展为AD的发生率更高[8]。接下来是轻度认知障碍(mild cognitive impairment, MCI)，被认为是正常老年化和老年期AD型痴呆的过渡阶段[9]。MCI患者表现出更高的发展为AD的风险以及客观检查可以发现的单个或多个认知域的损害。根据受损的认知域，MCI又分为遗忘型轻度认知障碍(amnestic mild cognitive impairment, aMCI)和非遗忘型轻度认知障碍(non-amnestic mild cognitive impairment, naMCI)[10],其中以记忆功能受损为核心临床特征的aMCI被认为更容易发展为AD[11]。痴呆阶段为AD病程发展的最终阶段，此阶段常伴有不可逆的病理损害，认知功能下降速度加快。患者可在2～3年内丧失独立生活能力，10～20年左右因并发症而死亡[12]。

1.2 AD不同阶段的高连接现象

SCD阶段被认为具有强大的脑代偿功能[13,14]。最近的一项研究发现，SCD患者认知功能的维持与神经环路中网络拓扑特性、局部的中等距离脑区连接性的增强有关，并与Aβ沉积程度密切关联，这种高连接相关代偿机制可能是维持其客观认知功能正常的原因[15]。高连接相关代偿机制在轻度认知障碍MCI阶段也被发现。Behfar等[16]研究发现MCI患者较正常衰老者在认知相关脑区观察到更强的功能连接，并与其认知行为表现正相关，提示MCI阶段通过增强的脑功能连接性可补偿神经退行性病引起的认知下降。甚至在部分AD患者仍有某些认知域的功能保持完整，如在一项研究中发现早期AD的患者在字母流畅性的测验与正常对照组相仿，而这些AD患者枕叶皮层网络，即在尚未受到疾病影响的脑区发现了增加的功能连接，可能是维持该认知功能完整性的机制[17]。

2 高连接现象的动态变化及潜在病理学机制

AD病程发展的不同阶段均出现脑功能的高连接。但是，AD功能连接的变化与认知的关系并非线性相关，而是受其所处的部位,表现的形式及AD病理学标志物的影响。以下将从高连接的潜在病理学机制、表现形式和动态变化方面分开阐述，以便更好地理解AD病程发展中高连接现象的出现/变化及其与认知功能变化的关系。

2.1 高连接出现的潜在机制及表现形式

AD病程可分为临床前期、前驱期及痴呆期。高连接主要出现在AD病程的早期，也就是临床前期和前驱期，尤其在临床前期最为常见[18]。网络分离学说认为AD的病程发展中高连接主要出现在各个功能网络内部，而各功能网络间的连接则是逐渐减弱，网络内出现的高连接与认知表现呈正相关[19]。高连接在AD不同阶段对认知功能的正常维持及其与认知变化的正相关关系揭示了高连接可能作为代偿现象的机制。多模态MRI研究在早期AD病人的功能连接增高的区域发现了结构连接的降低，证明了高连接作为早期结构损害出现时代偿性减缓认知能力下降的大脑机制，是大脑认知恢复的功能机制，也是大脑可塑性的体现[20]。同样，在基于动脉旋转标记(arterial spin labeling, ASL)技术的研究中发现在高连接出现的脑区出现脑血流量的增加，进一步证明了高连接作为代偿性变化的机制[21]。在与AD病理标志物Aβ相关的研究中也提示高连接现象出现的潜在机制可能与淀粉样蛋白诱导的过度激活有关。代偿性功能连接的增加可能是大脑对病理性神经元损伤的一种病理反馈机制[22]。

2.2 高连接的动态变化及变化相关的潜在病理学机制

默认网络(default network，DMN)被认为是与AD患者情节记忆功能、自我认知功能等关系最密切的网络[23]。近年的研究发现在AD的病程变化中DMN呈倒U形变化[24]。同时，在基于脑电图技术的研究中也发现在AD的痴呆前驱期存在皮质的高连接，在随访期逐渐消失，证明高连通性是AD的早期电生理特征，随着AD病程的发展逐渐消失[25]。神经退行性疾病患者早期出现高连接、疾病后期出现下降变化的潜在机制可能是大脑某些脑区持续的过度激活使神经元处于过度代谢应激状态，从而降低活力、容易退化。同时，大脑功能网络的这种倒U形变化和它与认知功能的关系与AD的病理损害也存在密切关联。Lin等[5]研究证实在较低的Aβ沉积时，高连接表现为保护认知功能，在Aβ沉积较高时，高连接则与更差的认知功能有关，失去了代偿功能。在基于脑电图技术的研究中有类似的发现[26]：AD早期阶段，中等水平淀粉样蛋白触发与高连接相关的代偿机制，而增高的连接性可加速Aβ沉积；到AD的后期，高水平的Aβ沉积导致代偿机制失效，连接性降低。说明初始高连接代偿机制在AD的病理标志物Aβ负荷最高时被抑制。同时，tau病理与高连接现象亦有关联：大脑左额叶皮质高连接性以及额顶控制网络的高连接性可延缓tau病理引起的记忆损伤[27]；跨神经元tau传播的观点认为高连接加速了tau在神经元之间的病理性传播[28]。

因此，AD早期阶段高连接可不同程度地改善其认知损害症状，表现为早期的适应性和可塑性，但高连接的出现既受AD病理驱动，也是驱动AD病理发展的因素，加快了AD的病理进程，促使AD病程后期大脑的功能连接逐渐下降，相关的代偿机制逐渐失效。

3 影响高连接现象的相关因素

高连接相关的代偿机制并不是孤立存在于AD的病程发展中，而是与AD临床表型有关的遗传学、结构损害以及认知储备存在密切关联。

3.1 AD风险基因

随着遗传影像学的发展，脑网络有关的遗传学机制逐渐明朗。载脂蛋白E(apolipoprotein E, APOE)基因是一种公认的影响AD发展的遗传因子。APOE中ε4等位基因携带者罹患AD的风险增加了3倍，具有ε4等位基因纯合子的个体则增加了14倍，而ε2等位基因可降低1.7倍的罹患风险[29]。携带ε4的aMCI患者的情节记忆环路(内嗅皮层-双侧颞中回通路)功能连接性降低，而携带ε2的aMCI患者功能连接性增高，表明了代偿机制受基因的影响[30]。有研究进一步提示，不同基因之间存在交互作用，近年的研究发现同时携带丛生蛋白(clusterin, CLU)的等位基因C和APOEε4患者的DMN内发现了广泛的高连接，并被认为是对AD高位患者大脑内白质损害的代偿反应[31]。

AD风险基因携带者更容易在疾病早期阶段出现高连接。CLU-T等位基因携带者、APOEε4携带者均在认知障碍症状出现前就已表现出高连接的代偿，而认知症状出现后代偿机制逐渐失效、功能连接性降低[32-34]。未携带风险基因的患者，在aMCI阶段才出现高连接相关的代偿现象，随着年龄及症状的加重，高连接逐渐消失，高连接所具有的代偿机制逐渐失效[35]。上述研究提示携带AD相关的风险基因可能导致患者较早地激发代偿潜能，但认知功能也会更快地进入衰竭阶段。

3.2 结构损害

AD功能损害有其结构异常的基础。aMCI患者出现海马萎缩，海马和前额叶皮层功能连接的减少，但也观察到其前额叶皮层的局部连接性加强，提示脑功能网络的代偿作用可以部分弥补因结构损害导致的局部连接性降低[36]。另外，脑白质病变(white matter lesions, WML)可影响认知功能障碍。Benson等[37]发现具有更高的全脑功能连通性的AD患者可减弱WML对其执行功能的负面影响，尤其是前扣带皮层和内侧额叶皮层之间的功能高连接发挥了主要作用。

3.3 认知储备

认知储备揭示了AD患者因生活方式的不同而导致的病理差异性[38]。神经储备是认知储备概念的进一步延伸[39]，认为认知储备的功能机制是改善了脑功能网络连接的有效性。有研究表明，额顶叶网络连接性与认知储备密切相关，教育程度较高可表现出额顶叶的连接性相对较高，并与其认知表现正相关[40]。进一步地将aMCI、AD、正常组分别按认知储备高低分亚组，发现在aMCI不同亚组的功能连接性区别最为明显，高认知储备者表现出额顶叶节点的网络连接性显著增加，说明在AD早期认知储备通过额顶叶网络的高连接代偿机制影响神经退行性变的进程[41]。另外，亦有默认网络及执行控制网络的高连接参与认知储备[42]。

4 总结与展望

高连接相关的代偿机制在AD早期阶段出现，可改善认知功能障碍，延缓AD疾病进程。然而，高连接的出现同样可加快与AD相关的病理演变，在疾病的后期逐渐失代偿。因此，AD临床前阶段出现的高连接现象为AD的诊断与干预提供了一个独特的窗口，这种机制使大脑在神经退行性变的生物变化压力下，表现出弹性和适应性重组。

对于高连接相关的代偿机制在AD病理过程的演变，目前尚缺乏大样本的纵向对照研究，其确切机制尚未阐明，尤其是代偿机制失效时机的精准判断。将来研究应持续关注高连接相关的代偿演变过程，捕捉到拐点的指征。在诊断方面，探究高连接相关的代偿机制作为可靠生物标志物，进一步提高AD早期诊断、病程发展监测的敏感度和准确度。依据代偿变化拐点，寻找最有效干预的时间窗；在代偿机制衰退前，以干预代替高连接相关的代偿机制，从而改善患者的认知功能。