中医药联合西医治疗类风湿关节炎伴间质性肺疾病临床疗效和安全性的系统评价Δ

罗 成，吴 聪，张 宁，王玉光

(1.首都医科大学附属北京中医医院呼吸科，北京 100010； 2.北京中医药大学研究生院，北京 100010)

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是以对称性多关节炎为主的系统性、自身免疫性疾病[1]。18%～41%的RA患者会出现关节外表现，在RA众多关节外表现中，间质性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)极为常见，其能显著增加RA患者的死亡风险，降低RA患者的生存率及生活质量[2]。目前对RA-ILD的治疗尚无特定的药物，可通过激素或联合免疫抑制剂进行治疗，但不良反应较多[3]。根据RA-ILD的临床特征，其属于中医学“尪痹合肺痹”范畴，临床表现为咳嗽少痰、喘息等，病机为感受风寒湿之邪，内舍于肺，致宣降失常所致。《素问·痹论》曰：“皮痹不已，复感于邪，内舍于肺……肺痹者，烦满喘而呕……淫气喘息，痹聚在肺。”对中医药的深入研究发现，中药可较好地改善RA患者的症状，降低西药的不良反应，改善预后等。本研究通过Meta分析，对已发表的中医药治疗RA-ILD的随机对照试验(RCT)研究进行评价，为临床治疗RA-ILD提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准：(1)研究人群，确诊为RA-ILD的患者。(2)干预措施，研究组为中医药联合西医干预；对照组为西医治疗。(3)结局指标，主要结局指标为临床总有效率(总有效病例数/接受治疗病例数×100%)、红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)和类风湿因子(RF)；次要结局指标为肺功能指标[用力肺活量占预计值百分比(FVC%)、第1秒用力呼气容积占预计值百分比(FEV1%)、肺总量占预计值百分比(TLC%)、一氧化碳弥散量占预计值百分比(DLCO%)和第1秒用力呼气容积占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)]。(4)研究类型：RCT。(5)其他标准：纳入研究中需有≥1项结局指标。

1.1.2 排除标准：(1)反复发表取数据充分者；(2)研究结果前后冲突；(3)数据不全或分析不合理或仅有摘要无全文的文献；(4)经验、基础实验等非RCT研究。

1.2 文献检索

检索时间截至2021年10月15日，检索万方数据库、维普数据库、中国知网、中国生物医学文献数据库、PubMed、Web of Science、Embase和the Cochrane Library中关于中医药治疗RA-ILD的RCT。中文检索词包括“随机对照”“间质性肺疾病”“中医药”和“类风湿关节炎”等；英文检索词包括“Interstitial lung disease”“RA”“Traditional Chinese medicine”和“Randomized controlled trial”等。各数据库单独检索剔重，手工检索重要文献的参考文献，利用其他相关网站补充遗漏文献。

1.3 筛选文献与提取数据

文献筛选全程及提取数据由2名研究者独立开展，异议处经探讨或寻求另一名研究者帮助。提取的数据需包括研究者姓名、干预措施、结局指标和样本量等。

1.4 质量评价

采用Cochrane的“Risk of bias 2”(ROB2)工具进行文献质量评价，涵盖随机的方法、如何分配隐藏、如何实施盲法、数据的完整性及其他偏倚。

1.5 统计学方法

通过RevMan 5.4统计学软件进行数据分析。计量资料采用均数差(MD)为效应量，计数资料采用相对危险度(RR)为效应量，分别计算95%CI。异质性：P≤0.1，有统计学意义；P>0.1，无统计学意义；I2>75%，存在高异质性，需进行描述性分析；25%

2 结果

2.1 文献检索结果

初步检索出452篇中文文献，经过剔重，阅读题名、摘要和全文后，共17篇文献符合纳入标准，见图1。

2.2 纳入文献的基本信息

共纳入17篇文献[4-20]，涉及1 254例患者(研究组患者646例，对照组患者608例)。纳入文献的基本信息见表1。

表1 纳入文献的基本信息

2.3 质量评价结果

所纳入的17项RCT中，4项研究[6,12-13,17]应用随机数字表法，1项研究[10]应用随机量表法，10项研究[5,7,9,11,14-16,18-20]仅提及“随机”二字，2项研究[4,8]分别通过就诊顺序及患者自愿情况进行分组；17项研究均未报告分配隐藏，也未明确指出何种盲法；均不计算脱落数据。因随机序列生成情况、分配隐藏的实施以及盲法等评价条目报告不全，纳入文献整体质量偏低，见图2—3。

图2 纳入研究的偏倚风险

图3 纳入研究的偏倚风险总结

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率：12项研究[5-9,11,13-15,17-19]比较了总有效率，经Q检验，P=0.20，I2=25%，使用固定效应模型，两组患者总有效率的差异有统计学意义(RR=1.35，95%CI=1.24～1.47，P<0.000 01)，提示中医药联合西医治疗优于单纯西药治疗，见图4。

2.4.2 肺功能：(1)FVC%。6项研究[7,9-10,14,18-19]比较了FVC%水平，经Q检验，P<0.000 01，I2>75%，异质性较大，逐篇剔除文献，发现文献[9]影响了结果，可能原因为患者病情轻重程度差异较大，故剔除后对剩余研究进行分析，P=0.005，I2=73%，应用随机模型。两组患者FVC%水平的差异无统计学意义(MD=2.93，95%CI=-0.93～6.79，P=0.14)，提示相较于单纯西药治疗，中医药联合西医治疗在改善FVC%方面并无优势，见图5。(2)DLCO%。8项研究[7-10,14,17-19]比较了DLCO%水平，经Q检验，P<0.000 01，I2=94%，异质性较大，经敏感性分析后异质性仍较大，故仅进行描述性分析。3项研究[7-8,10]结果表明，相较于单纯西药治疗，中药复方联合西药在改善DLCO%方面有明显优势，差异有统计学意义(P<0.05)；5项研究[9,14,17-19]结果表明，与单纯西药治疗相比，中药复方联合西药在降低DLCO%方面无明显优势，差异无统计学意义(P>0.05)，见图6。(3)FEV1%。4项研究[6,11-12,16]比较了FEV1%水平，经Q检验，P=0.09，I2<75%，采用随机模型。中医药联合西医治疗可明显改善FEV1%，与单纯西药治疗比较，差异有统计学意义(MD=8.75，95%CI=3.98～13.51，P=0.000 3)，见图7。(4)TLC%。6项研究[6,9-10,14,17,19]比较了TLC%水平，经Q检验，P<0.000 01，I2较高，文献[19]较大程度影响了结果，主要原因为患者病情轻重程度不一致，故剔除该研究，对其余5项研究进行合并分析，P=0.20，I2=34%，两组患者TLC%水平的差异有统计学意义(MD=8.40，95%CI=5.76～11.04，P<0.000 01)，提示相较于单纯西药治疗，中药复方联合西药在改善TLC%方面有明显优势，见图8。(5)FEV1/FVC。5项研究[4,10,13,15,19]比较了FEV1/FVC水平，经Q检验，异质性较大，经敏感性分析发现文献[19]因患者病情轻重程度不一而对结果造成了较大影响，故剔除该研究，对其余4项研究进行合并分析，P=0.03，I2=67%，两组患者FEV1/FVC水平的差异有统计学意义(MD=8.84，95%CI=3.88～13.80，P=0.000 5)，提示相较于单纯西药治疗，中药复方联合西药在改善FEV1/FVC方面有明显优势，见图9。

图4 两组患者总有效率比较的Meta分析森林图

图5 两组患者FVC%水平比较的Meta分析森林图

图6 两组患者DLCO%水平比较的Meta分析森林图

图7 两组患者FEV1%水平比较的Meta分析森林图

2.4.3 炎症指标：(1)CRP。9项研究[6-7,9-11,13,17-19]比较了CRP水平，经Q检验，P<0.000 01，I2>75%，经敏感性分析后异质性仍较大，故未合并分析，仅进行描述性分析。6项研究[7,10-11,13,17-18]结果显示，与单纯西药治疗比较，中药复方联合西药在改善CRP方面有明显优势，差异有统计学意义(P<0.05)；3项研究[6,9,19]结果表明，与单纯西药治疗比较，中药复方联合西药在降低CRP方面无明显优势，差异无统计学意义(P>0.05)，见图10。(2)ESR。10项研究[6-11,13,17-19]比较了ESR水平，经Q检验，异质性较大，逐篇剔除文献，发现文献[9]、文献[11]和文献[13]对结果影响较大，对剩余7项研究进行合并分析，P=0.001，I2=73%，应用随机模型。两组患者ESR水平的差异有统计学意义(MD=-5.85，95%CI=-9.22～-2.49，P=0.000 7)，提示与单纯西药治疗比较，中药复方联合西药在改善ESR方面有明显优势，见图11。(3)RF。5项研究[6,10,13,17,19]比较了RF水平，经Q检验，P<0.000 01，I2=95%，经敏感性分析，逐篇剔除文献，发现文献[13]、文献[19]较大程度影响了结果，仔细重读文献，考虑可能为纳入研究的患者病情较重，故剔除上述2项研究，对其余3项研究进行合并分析，P=0.19，I2=39%。两组患者RF水平的差异有统计学意义(MD=-8.14，95%CI=-14.90～-1.38，P=0.02)，提示相较于单纯西药治疗，中西医联合用药可以显著改善RF水平，见图12。

图8 两组患者TLC%水平比较的Meta分析森林图

图9 两组FEV1/FVC水平比较的Meta分析森林图

图10 两组患者CRP水平比较的Meta分析森林图

图11 两组患者ESR水平比较的Meta分析森林图

图13 两组患者不良反应发生情况比较的Meta分析森林图

2.4.4 不良反应：7项研究[4,6,10-11,17-19]比较了不良反应，经Q检验，P=0.01，I2=66%，两组患者不良反应发生情况的差异无统计学意义(RR=0.68，95%CI=0.23～1.99，P=0.48)，提示中药复方联合西药在不良反应方面较单纯西药治疗无明显优势，见图13。

2.5 发表偏倚

基于总有效率进行发表偏倚分析，倒漏斗图显示，分布左右不对称，可能存在发表偏倚，原因可能与纳入研究的方法学质量偏低、样本量较小等有关，见图14。

图14 总有效率的倒漏斗图

3 讨论

中医药治疗RA-ILD已显示出了良好前景，中医药临床疗效良好、不良反应小、价格低廉，因此，常规中西医结合治疗或为治疗RA-ILD更佳的选择[19]。RA-ILD基本病机为正气不足，肺络痹阻[21]。研究结果显示，中药能有效改善肺纤维化大鼠的肺功能，减轻炎症细胞渗出，减慢纤维化进程，但临床疗效尚需验证[22-23]。

本次Meta分析共纳入17项研究，通过数据分析得出结论：相比于单纯西医治疗，中医药联合西医治疗能很好地提高RA-ILD患者的总有效率，改善部分肺功能，降低部分炎症指标水平，为中西医结合治疗RA-ILD提供了可靠依据。

本研究的局限与不足：(1)纳入文献的样本量小，纳入的文献数量较少。(2)文献整体方法学质量不高，仅6项研究指出随机序列如何产生，其余研究皆未明确描述；17项研究均未叙述如何进行分配隐藏以及受试者、研究者如何进行盲法。(3)仅重点查找了中英文文献，忽视了其他语言的文献。(4)研究时间可能会影响结局指标，本研究未将干预时间统一，可能存在偏倚。(5)中医学讲究辨证论治，本研究未进行中医证型分析，结果可能受到影响。

中医药治疗RA-ILD历史悠久，应用中医药治疗的经验及个案报道逐年增多，但中药治疗RA-ILD的RCT研究较少。本研究结果表明，中医药联合西医常规治疗RA-ILD的临床疗效较好，中医药治疗RA-ILD可能成为未来研究的热点。本研究具有一定意义，但仍需大规模、高质量的临床研究进行验证，为RA-ILD患者的中西医结合治疗提供循证依据。