水飞蓟宾胶囊治疗脂肪性肝病有效性和安全性的系统评价Δ

郑子恢，高 峰，赵紫楠，潘慧杰，郭思瑞，张亚同，金鹏飞#

(1.北京医院药学部，国家老年医学中心，中国医学科学院老年医学研究院，北京市药物临床风险与个体化应用评价重点实验室(北京医院)，北京100730； 2.中央军委联合参谋部警卫局卫生保健处，北京 100017； 3.北京医院检验科，国家老年医学中心，中国医学科学院老年医学研究院，北京 100730)

脂肪性肝病(fatty liver disease，FLD)为遗传环境代谢应激相关性疾病，包括酒精性脂肪性肝病(alcoholic fatty liver disease，AFLD)和非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)两大类[1]。FLD现已取代乙型肝炎成为我国第一大慢性肝病，对人民健康和社会发展造成严重危害[1]。随着社会经济的发展，NAFLD的患病率升高，在欧美等发达国家可达到20%～30%，亚太地区成人NAFLD患病率为12%～24%，且仍呈升高趋势。《中国脂肪性肝病诊疗规范化的专家建议(2019年修订版)》[1](以下简称“2019年版专家建议”)中明确提出中医中药在治疗FLD中的重要作用，选择恰当的中药长期足量治疗，且不建议多药合用。水飞蓟宾胶囊的主要成分是从菊科水飞蓟属植物水飞蓟果实中提出分离而得的一种黄酮类化合物，对FLD有很好的治疗功效[2]。水飞蓟宾胶囊已在2019年版专家建议中得到推荐[1]。目前已有多项临床研究探讨水飞蓟宾胶囊治疗FLD的有效性和安全性，但尚无研究通过系统评价的方式进行分析。本研究对水飞蓟宾胶囊治疗FLD的疗效和安全性进行系统评价，为临床合理用药提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：随机对照试验(RCT)。

1.1.2 研究对象：临床确诊为FLD的患者，符合中华医学会肝病学分会AFLD和NAFLD相关诊断标准[3-4]。

1.1.3 干预措施：研究组的治疗方案为单独使用水飞蓟宾胶囊，对照组不限，用法与用量不限。

1.1.4 结局指标：不限定。疗效判定标准，显效为临床症状消失或明显改善，丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)水平恢复正常；好转为临床症状有所改善，ALT和AST水平较治疗前降低>50%；无效为临床症状无改善，ALT和AST水平未达上述标准；总有效率=显效率+好转率。

1.1.5 排除标准：无法提取有效数据的文献；重复文献；动物实验；非中英文文献。

1.2 文献检索方法

计算机检索Embase、the Cochrane Library、PubMed、中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)和万方数据库(Wanfang Data)，检索时限均为建库至2022年6月，对纳入的文献研究进行手工筛查。英文检索词为“Silybin”“fatty liver disease”和“RCT”；中文检索词为“水飞蓟宾”“脂肪肝”和“随机对照”。

1.3 文献筛选、资料提取与质量评价

2名研究者独立完成资料筛查、提取并相互核对。如有不同见解，与第3名研究者充分讨论研究后处理。提取的资料包括：所入选研究的基本信息；纳入研究的基线指标；具体治疗措施；评价偏倚风险的因素；结局指标。由2名研究者依照Cochrane Handbook的风险评估对纳入的文献进行质量评价，并互相核对[5-6]。如有不同见解，与第3名研究者充分探讨研究后决定。

1.4 统计学方法

运用RevMan 5.4软件对数据进行处理分析。计量资料和计数资料分别采用均数差(MD)和比值比(OR)为效应指标，并计算95%CI[5]。通过I2和χ2衡量异质性，当I2≤50%，P≥0.1时，表明同质性良好，使用固定效应模型进行Meta分析；当I2>50%，P<0.1时，表明具有异质性，使用随机效应模型进行Meta分析[5]。P<0.05表示差异有统计学意义。发表偏倚通过倒漏斗图进行评估。

2 结果

2.1 文献选取流程及结果

初步检索共得到806篇文献，经过去重、复筛等进一步选取，最终选取24篇文献，均为中文文献，见图1。

2.2 选取文献的基本特征与偏倚风险评估结果

最终选取24篇文献[7-30]，包括2 356例患者(研究组患者1 193例，对照组患者1 163例)。选取文献的基本特征见表1。24篇文献的研究方法均按随机分组原则设计，但部分文献未标明分配隐藏及双盲等情况，见图2。

表1 选取文献的基本特征

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率：16项研究[8-13,16-18,20-24,29-30]报告了总有效率，包括1 833例患者，不存在统计学异质性(P=0.99>0.1，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析，研究组患者的总有效率显著优于对照组，差异具有统计学意义(OR=5.24，95%CI=3.98～6.90，P<0.000 01)，见图3。

图1 文献选取流程

2.3.2 显效率：13项研究[8,10,12-13,16-17,20-24,29-30]报告了显效率，包括1 503例患者，不存在统计学异质性(P=0.54>0.1，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。研究组患者的显效率显著优于对照组，差异具有统计学意义(OR=2.27，95%CI=1.83～2.83，P<0.000 01)，见图4。

2.3.3 B超分级：3项研究[12,19,28]报告了B超分级，包括202例患者，不存在统计学异质性(P=0.82>0.1，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。研究组患者B超分级降低情况显著优于对照组，差异具有统计学意义(OR=2.36，95%CI=1.03～5.38，P=0.04)，见图5。

2.3.4 AST：19项研究[7-8,10-16,19,21-23,25-30]报告了AST水平，包括1 474例患者，各研究间存在异质性(P<0.000 01，I2=92%)，采用随机效应模型进行Meta分析。研究组患者AST水平降低情况显著优于对照组，差异具有统计学意义(MD=-13.60，95%CI=-18.52～-8.67，P<0.000 01)；根据对照方案的不同进行亚组分析，在饮食调节及适当运动、多烯磷脂酰胆碱、护肝片和还原性谷胱甘肽组亚组中，研究组患者AST水平均低于对照组，差异均具有统计学意义(P<0.05)；在硫普罗宁、葡醛内酯亚组中，研究组患者AST水平虽略低于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)，见图6。

图2 选取文献的质量评价风险偏倚图

2.3.5 ALT：19项研究[7-8,10-16,19,21-23,25-30]报告了ALT水平，包括1 474例患者，各研究间存在异质性(P<0.000 01，I2=95%)，采用随机效应模型进行Meta分析。研究组患者ALT水平降低情况显著优于对照组，差异具有统计学意义(MD=-14.81，95%CI=-20.65～-8.97，P<0.000 01)；根据对照方案的不同进行亚组分析，在饮食调节及适当运动、护肝片和还原性谷胱甘肽亚组中，研究组患者ALT水平均低于对照组，差异均具有统计学意义(P<0.05)；在硫普罗宁、葡醛内酯亚组中，研究组患者ALT水平虽略低于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)；在多烯磷脂酰胆碱亚组中，研究组患者ALT水平虽略高于对照组，但差异无统计学意义(P=0.60>0.05)，见图7。

2.3.6 GGT：10项研究[7-8,11,14-16,23,25-26,29]报告了GGT水平，包括714例患者，各研究间存在异质性(P<0.000 01，I2=96%)，采用随机效应模型进行Meta分析。研究组患者GGT水平降低情况显著优于对照组，差异具有统计学意义(MD=-22.16，95%CI=-32.56～-11.76，P<0.000 1)；根据对照方案的不同进行亚组分析，在饮食调节及适当运动、硫普罗宁和还原性谷胱甘肽亚组中，研究组患者GGT水平均低于对照组，差异均具有统计学意义(P<0.05)；在多烯磷脂酰胆碱亚组中，研究组患者GGT水平虽略高于对照组，但差异无统计学意义(P=0.50)，见图8。

2.3.7 TG：16项研究[8,10-16,21,23,25-30]报告了TG水平，包括1 314例患者，各研究间存在异质性(P<0.000 01，I2=98%)，采用随机效应模型进行Meta分析。研究组患者TG水平降低情况显著优于对照组，差异具有统计学意义(MD=-0.40，95%CI=-0.76～-0.05，P=0.03)；根据对照方案的不同进行亚组分析，在饮食调节及适当运动、护肝片亚组中，研究组患者TG水平均低于对照组，差异均具有统计学意义(P<0.05)；在硫普罗宁、还原型谷胱甘肽和葡醛内酯亚组中，研究组患者TG水平虽略低于对照组，但差异无统计学意义(P≥0.05)；在多烯磷脂酰胆碱亚组中，研究组患者TG水平虽略高于对照组，但差异无统计学意义(P=0.85)，见图9。

图3 总有效率比较的Meta分析森林图

图4 显效率比较的Meta分析森林图

图5 B超分级比较的Meta分析森林图

图6 AST水平比较的Meta分析森林图

2.3.8 TC：15项研究[8,10,12-16,21,23,25-30]报告了TC水平，包括1 234例患者，各研究间存在异质性(P<0.000 01，I2=97%)，采用随机效应模型进行Meta分析。研究组患者TC水平降低情况显著优于对照组，差异具有统计学意义(MD=-0.77，95%CI=-1.20～-0.34，P=0.000 4)；根据对照方案的不同进行亚组分析，在饮食调节及适当运动、护肝片、还原型谷胱甘肽和葡醛内酯亚组中，研究组患者TC水平均低于对照组，差异均具有统计学意义(P<0.05)；在硫普罗宁、多烯磷脂酰胆碱亚组中，研究组患者TC水平虽略低于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)，见图10。

2.3.9 TBIL：2项研究[16,28]报告了TBIL水平，包括215例患者，不存在统计学异质性(P=0.17>0.1，I2=48%)，采用固定效应模型进行Meta分析。研究组患者TBIL水平降低情况显著优于对照组，差异具有统计学意义(MD=-4.33，95%CI=-5.24～-3.41，P<0.000 01)，见图11。

2.3.10 不良反应发生率：7项研究[7,9-10,12,27-28,30]报告了不良反应发生率，包括552例患者，不存在统计学异质性(P=0.20>0.1，I2=29%)，采用固定效应模型进行Meta分析。研究组患者的不良反应发生率虽略低于对照组，但差异无统计学意义(OR=0.93，95%CI=0.50～1.73，P=0.82>0.05)，见图12。

2.4 发表偏倚

16项研究均报告了总有效率，根据总有效率绘制倒漏斗图，结果显示，左右基本对称，基本不存在发表偏倚，见图13。

图7 ALT水平比较的Meta分析森林图

图8 GGT水平比较的Meta分析森林图

3 讨论

FLD是由于多种原因引起的肝脏内脂肪蓄积过多，其发病机制目前尚未完全明确，亦缺乏有效的治疗方法。肥胖及其相关的多元代谢紊乱和过量饮酒与FLD的关系最为密切，Dai等[31]的研究结果发现，饮酒者中FLD发生率显著高于非饮酒者，而且FLD发生率随酒精消耗量的增加而升高。目前，有研究结果表明，FLD的发病机制可能与胰岛素抵抗、脂肪酸代谢紊乱、氧应激反应和细胞因子异常有关[32-33]；其中，Day等[34]提出的“二次打击”理论被广泛接受。

图9 TG水平比较的Meta分析森林图

图10 TC水平比较的Meta分析森林图

图11 TBIL水平比较的Meta分析森林图

图12 不良反应发生率比较的Meta分析森林图

图13 总有效率的倒漏斗图

水飞蓟宾水溶性差，水飞蓟宾胶囊中加入磷脂酰胆碱后，提高了水飞蓟宾的水溶性，使其在体内的吸收和有效利用率大幅度提升[35-36]。磷脂酰胆碱还能与水飞蓟宾在抗脂质过氧化、稳定肝细胞膜和保护肝细胞酶等方面起协同作用，从而进一步提高肝细胞修复的药理作用[37-39]。Serviddio等[40]的研究结果显示，水飞蓟宾胶囊具有很好的抗肝纤维化作用。

本次Meta分析共纳入24项RCT研究，包括2 356例患者，Meta分析结果显示，水飞蓟宾胶囊可以显著提高FLD患者的总有效率及显效率，可以有效降低ALT、AST、GGT、TG、TC和TBIL水平；安全性方面，水飞蓟宾胶囊的不良反应发生率虽略低于对照方案，但差异不具有统计学意义(P>0.05)。

综上所述，水飞蓟宾胶囊治疗FLD，可以显著提高总有效率，有效降低相关生化指标水平，安全有效。然而，由于选取文献的质量和数量有一定局限，因此可能会影响本次分析的准确性，希望更多的研究者进行更高质量的Meta分析予以验证。