利奈唑胺联合参附注射液对脓毒症患者血清TNF-α、PCT、hs-CRP水平及APACHEⅡ评分影响的研究Δ

于 佳，王国祥，兰蕴平

(1.成都中医药大学附属第五人民医院/第二临床医学院老年医学科，成都市老年疾病研究所，成都肿瘤防治所，成都 611137； 2.成都中医药大学附属第五人民医院/第二临床医学院ICU，成都 611137； 3.四川省人民医院外科ICU，成都 610072)

脓毒症发病率高，有传染性，可由任何部位的感染引起。作为一种常见多发的全身炎症反应综合征，其主要由细菌等病原微生物侵入机体所致，但根本的发病机制尚不清楚。据统计，脓毒症患者约占ICU收治患者总数的40.0%，绝大多数病死原因与严重脓毒症、脓毒性休克相关，病死率高[1]。近年来，尽管抗感染治疗和器官功能支持在一定程度上提高了脓毒症治疗的有效性，但总病死率依旧高达30%～70%。该病治疗费用高、医疗资源消耗大，严重影响患者的生活质量。利奈唑胺杀菌作用强，耐药性低且穿透能力高，在脓毒症的治疗中起到了较好的效果。参附注射液是各种感染性、失血性和失液性疾病的主要治疗药物之一，也用于脓毒症的临床治疗，有回阳救逆、益气固脱之效。虽然利奈唑胺与参附注射液单独用于脓毒症治疗有较好的临床疗效，但二者联合治疗脓毒症的研究较少，根据既往治疗结果，利奈唑胺与参附注射液联合治疗脓毒症有探索价值[2-3]。本研究探讨了上述2种药物联合治疗与脓毒症患者血清肿瘤坏死因子α(TNF-α)、降钙素原(PCT)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平及急性生理学和慢性健康状况评价 Ⅱ(APACHE Ⅱ)评分的关系，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

采用回顾性研究，样本来源于成都中医药大学附属第五人民医院ICU，样本总量为197例脓毒症患者，样本量选取符合Kendall粗糙确定样本量原则，样本筛选均按《中国脓毒症早期预防与阻断急诊专家共识》(2020年版)执行[4]，纳入时间为2019年1月至2021年1月。纳入标准：符合脓毒症临床诊断标准；来源于ICU，男女均可，年龄20～75岁；临床资料完整。排除标准：合并免疫抑制、重度心力衰竭、糖尿病和高血压，心、肝、肾及胃等脏腑疾病者；既往对利奈唑胺注射液、参附注射液过敏或存在禁忌证者；妊娠期、哺乳期女性。按纳入时间分为两组，2019年1月至2020年1月收治的98例脓毒症患者为对照组，2020年2月至2021年1月收治的99例脓毒症患者为观察组，符合Kendall粗糙确定样本量原则。对照组患者中，男性62例，女性36例；年龄20～75岁，平均(65.23±5.67)岁；平均APACHEⅡ评分(16.72±2.54)分。观察组患者中，男性64例，女性35例；年龄20～75岁，平均(64.25±5.62)岁；平均APACHEⅡ评分(16.58±2.36)分。两组患者年龄、性别和APACHEⅡ评分等资料相似，有可比性。研究符合《赫尔辛基宣言》[5]医学研究准则。

1.2 方法

(1)常规治疗：观察组和对照组患者均行吸氧，营养支持，控制血压及血糖，纠正水、电解质及酸碱平衡紊乱，维持内环境稳定和机械通气等常规治疗。(2)对照组患者在常规治疗的基础上加用利奈唑胺葡萄糖注射液[规格：300 mL∶利奈唑胺600 mg与葡萄糖13.7 g(按C6H12O6计)]，1次600 mg，静脉滴注，1日2次(12 h/次)，疗程10～14 d。(3)观察组患者在对照组的基础上联合应用参附注射液(规格：100 mL)1次20～100 mL，静脉滴注，1日1次，疗程10～14 d。

1.3 观察指标

(1)炎症反应指标：用hs-CRP检测试剂盒测定hs-CRP表达水平，用TNF-α检测试剂盒测定TNF-α表达水平，用放射免疫学分析法测定PCT表达水平。(2)APACHEⅡ评分：内容涉及急性生理评分、年龄和慢性健康评分等3个维度，理论最高值为71分，得分越高表示病情越严重。(3)相关性：用Logistic逐步回归分析评估TNF-α、PCT、hs-CRP及APACHEⅡ评分等指标与脓毒症的相关性。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者TNF-α、PCT、hs-CRP水平及APACHEⅡ评分比较

脓毒症患者的血清TNF-α、PCT、hs-CRP水平及APACHE Ⅱ评分均呈异常表达，两组患者治疗后上述指标均显著降低，且观察组患者治疗后血清TNF-α、PCT、hs-CRP水平及APACHE Ⅱ评分显著低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗前后TNF-α、PCT、hs-CRP水平及APACHEⅡ评分比较

2.2 脓毒症患者TNF-α、PCT、hs-CRP水平及APACHEⅡ评分的预后ROC分析

经Logistic逐步回归分析发现，TNF-α、PCT、hs-CRP水平及APACHEⅡ评分均是影响脓毒症患者预后的独立危险因素(P<0.05)，见表2。

表2 脓毒症患者血清TNF-α、PCT、hs-CRP水平及APACHEⅡ评分的预后ROC分析

2.3 脓毒症患者血清TNF-α、PCT、hs-CRP水平与APACHE Ⅱ评分的相关性

APACHEⅡ评分与TNF-α、PCT和hs-CRP的表达水平呈正相关(P<0.05)，见表3。

表3 脓毒症患者血清TNF-α、PCT、hs-CRP水平与APACHEⅡ评分的相关性

3 讨论

利奈唑胺和参附注射液用于脓毒症的临床疗效均较好。动物与人的药代动力学研究结果均证明利奈唑胺能快速地分布于灌注良好的组织，对革兰阳性菌、葡萄球菌属和肠球菌属等均有较高的抗菌活性[6-7]。参附注射液为常见的中药注射剂，主要由红参、附片提取制成，其循证医学证据与推荐等级(参照GRADE系统)均较高，对改善体循环、微循环，增强细胞免疫等作用明显。结合既往研究结果，虽然利奈唑胺和参附注射液在脓毒症的治疗中疗效显著[8-9]，但因联合治疗的相关案例较少，二者联合是否有事半功倍之效仍值得探讨，尤其是在TNF-α、PCT和hs-CRP表达方面。

单核细胞和巨噬细胞是产生TNF-α的主要场所，作为一种促炎细胞因子，TNF-α在许多病理状态下均呈异常表达，且参与了机体的炎症、免疫反应[10]。罗兰等[11]证实，TNF-α在脓毒症患者机体中不仅呈高表达，且对白细胞介素(IL)1、IL-6和IL-8及血小板活化因子的释放均有促进作用。本研究中，治疗前患者血清TNF-α均呈高表达。PCT和hs-CRP是感染性疾病诊断的常见标志物，对脓毒症的临床诊断、治疗及预后均有益。当机体受细菌、真菌和寄生虫感染时，PCT在血浆中的表达多升高，反映了全身炎症反应的活跃程度[12]。本研究中，治疗前患者血清PCT呈高表达。研究结果证实，hs-CRP含量的高低与动脉粥样硬化、急性脑梗死和脓毒症等疾病关系密切[13-14]。既往研究中，烧伤早期伴发脓毒症患者治疗前的hs-CRP多呈高表达[15]。本研究中，在予以利奈唑胺和参附注射液治疗后，脓毒症患者血清TNF-α、PCT和hs-CRP表达均显著降低，优于对照组，提示联合治疗能有效抑制脓毒症患者血清TNF-α、PCT和hs-CRP等炎症因子的异常表达。首先，利奈唑胺通过作用于细菌50 S核糖体亚单位，抑制mRNA与核糖体链接，参与TNF-α mRNA、PCT mRNA及hs-CRP的合成抑制[16]。其次，参附注射液在抑制脓毒症患者TNF-α、PCT和hs-CRP表达的同时，可参与体循环改善，改善心室结构和功能，减少心肌纤维化，降低BNP表达，增加血管灌流量，提高心输出量，改善机体大循环[17-18]。参附注射液在抑制TNF-α、PCT和hs-CRP等炎症因子异常表达的同时，可减轻炎症反应对细胞的伤害，增强细胞免疫能力，增加脓毒症患者全身毛细血管开放数量、微动脉管径和血流速度，对脓毒症患者的机体康复有益。另外，参附注射液能有效增强利奈唑胺的抗炎效应，降低脓毒症患者的机体氧自由基水平，减轻其心脏、肺等器官的氧化应激损伤[19-20]。本研究的ROC分析结果显示，TNF-α、PCT、hs-CRP水平及APACHEⅡ评分均是影响脓毒症患者预后的独立危险因素(P<0.05)，且治疗前后APACHEⅡ评分与TNF-α、PCT和hs-CRP等炎症因子表达呈正相关(P<0.05)。再次证实利奈唑胺与参附注射液联合应用可有效改善APACHEⅡ评分。

综上所述，利奈唑胺联合参附注射液治疗脓毒症的效果良好。但本研究所得结果仍需大样本、高质量的随机对照研究数据佐证，但可肯定的是，利奈唑胺联合参附注射液对抑制炎症反应有益。