注射用血栓通(冻干)联合硫酸氢氯吡格雷片治疗急性缺血性脑卒中的疗效观察Δ

韩菁婕，胡悦育，娄月芬

(1.同济大学附属上海市第四人民医院药剂科，上海 200434； 2.同济大学附属上海市第四人民医院神经内科，上海 200434)

急性缺血性脑卒中指脑供血动脉突然发生狭窄或闭塞，造成血流灌注减少或完全中断，进而导致脑组织局部因停止供氧、供血和供糖而发生崩解破坏[1]。目前指南推荐的主要治疗方法包括溶栓取栓治疗、抗血小板和抗凝治疗及稳定斑块治疗等[2]。硫酸氢氯吡格雷片是急性缺血性脑卒中的一线用药，具有良好的抗血小板作用，在临床使用者得到了较好的治疗效果[3]。中药三七具有消肿散瘀、止血定痛的功效，对脑卒中后的相关症状有较好的改善作用，常用于急性脑卒中的辅助治疗[4]。注射用血栓通(冻干)为三七总皂苷提取物，是临床常用的活血化瘀类中成药，在脑梗死、冠心病和静脉血栓等疾病中应用广泛，常经验性与抗血小板药、抗凝血药联合应用。本研究通过整理分析我院急性缺血性脑卒中患者治疗前后相关临床指标的变化情况，旨在明确与硫酸氢氯吡格雷片单药治疗相比，注射用血栓通(冻干)联合硫酸氢氯吡格雷片治疗的临床优势，为临床用药方案的制定提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

回顾性选取2020年10月至2021年10月于我院住院接受治疗，发病时间在72 h以内，符合急性缺血性脑卒中诊断标准且未溶栓的急性缺血性脑卒中患者60例(包括发病6 h以内拒绝溶栓治疗的患者)，年龄52～85岁。纳入标准：符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[2]中相关诊断标准，并有颅脑影像学检查；美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分4～18分；在我院神经内科或急诊治疗2周，治疗前后相关检查资料完善。排除标准：有出血史、凝血功能异常等对抗血小板治疗有影响因素者；严重肝功能、肾功能不全者；基础患有恶性肿瘤、血液系统及自身免疫性疾病者；对三七类制剂或氯吡格雷过敏者；精神障碍者。以简单随机抽样的方法从使用注射用血栓通(冻干)+硫酸氢氯吡格雷片治疗的患者中选取30例患者作为研究组，从使用硫酸氢氯吡格雷片单药治疗的患者中选取30例患者作为对照组。研究组和对照组的基本资料相似，具有可比性，见表1。

表1 两组患者基本资料比较

1.2 方法

两组患者入院后包括入院当日开始，均采取指南推荐的一线治疗，包括保护脑神经、调节颅内压、调脂固斑和维持水、电解质平衡等对症治疗，此外，住院患者常规给予吸氧、监测生命体征等。对照组患者给予硫酸氢氯吡格雷片[规格：75 mg(按C16H16ClNO2S计)]口服进行抗血小板治疗，首次用药为负荷剂量300 mg，随后给予75 mg，1日1次，口服，疗程2周。研究组患者在对照组的基础上加用注射用血栓通(冻干)(规格：每支装150 mg)450 mg溶于5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液，1日1次，静脉滴注，疗程2周。

1.3 观察指标

对比两组患者治疗前后血浆纤维蛋白原(FIB)、同型半胱氨酸(Hcy)水平。神经系统功能采用NIHSS评分评估，评分范围为0～42分，分数越高，神经受损越严重，每增加1分，患者预后良好的可能性降低17%。观察药品不良反应发生情况，药品不良反应(ADR)根据《药品不良反应报告和监测管理办法》进行判断。

1.4 疗效评定标准

临床有效性评定标准：根据指南[2]分为显效(治疗后NIHSS评分降低>45%)、有效(治疗后NIHSS评分降低18%～45%)和无效(治疗后NIHSS评分降低<18%，甚至升高)；总有效率=(显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者治疗前后神经功能指标比较

入院时，研究组、对照组患者的NIHSS评分分别为(14.93±1.73)、(15.02±1.82)分，差异无统计学意义(t=0.842，P=0.541)。治疗后，研究组患者NIHSS评分降低为(7.63±1.99)分，对照组降低为(10.95±1.72)分；组间比较显示，研究组降低幅度显著大于对照组，差异有统计学意义(t=5.124，P<0.001)。表明联合应用注射用血栓通(冻干)方案的神经功能改善效果优于硫酸氢氯吡格雷片单药治疗，可有效降低急性脑卒中导致的神经功能受损症状。

2.2 治疗效果比较

研究组和对照组的治疗总有效率分别为86.67%(26/30)、63.33%(19/30)。对数据进行卡方检验，提示两组的治疗总有效率有显著差异(χ2=4.356，P=0.037)，见表2。结果显示,联合给药的方案可以显著提升治疗有效率，有助于减少患者预后的后遗症状。

表2 两组患者临床疗效比较

2.3 两组患者治疗前后血浆FIB和Hcy水平比较

两组患者治疗前血浆FIB和Hcy水平的差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后上述指标均有不同程度的降低，组间比较显示研究组患者降低幅度显著大于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。表明在降低血浆FIB和Hcy水平方面，联合用药方案具有显著优势。

表3 两组患者治疗前后血浆FIB和Hcy水平比较

2.4 ADR发生情况比较

治疗期间，共发现4例ADR，关联性判断为很可能。其中，对照组1例患者用药3 d后出现胃肠道不适，表现为胀气、肠鸣音重；研究组2例患者分别在用药5、11 d后尿常规检查可见少量红细胞，1例患者用药7 d后出现牙龈出血。以上ADR均由临床医生和临床药师共同判读，发现后及时给予在对症处理，处理后1～3 d症状消失，对后续的治疗和恢复未产生明显影响。研究组ADR发生率为10.00%(3/30)，略高于对照组的3.33%(1/30)，但差异无统计学意义(P=0.30)。现有的数据表明，联合用药未导致ADR发生风险显著升高。

3 讨论

急性缺血性脑卒中的发病率高，同时具有较高的致死率、致残率，常伴有神经功能损伤，目前多采用NIHSS评分评估患者的神经功能缺损情况，以初步判断患者疾病严重程度和预后[5-6]。FIB可在凝血酶的作用下转化为纤维蛋白，诱导血小板聚集，导致血管内皮损害，增加血液黏稠度[7]。研究结果表明，FIB水平与急性缺血性脑血管病变存在显著的线性关系[8]。FIB水平对缺血性脑卒中的治疗及预防有重要意义。Hcy为蛋氨酸代谢过程中合成的反应性氨基酸，可诱发血小板对内皮细胞的黏附作用，同时增强凝血功能[9]。研究结果表明，在白种人和亚洲急性缺血性脑卒中患者中，较高水平的Hcy与较差的生存结果相关，Hcy可作为急性缺血性脑卒中后不良生存结果的独立预测因子[10-13]。

硫酸氢氯吡格雷片是目前指南推荐的治疗缺脑卒中的一线抗血小板药物，被临床广泛使用，并得到了较好的疗效。但在部分患者中，单药治疗的效果并不十分显著，患者仍有较高概率留下后遗症影响生活质量。注射用血栓通(冻干)是活血化瘀类中成药，主要成分为三七总皂苷，临床前研究结果显示，其具有减轻血管内皮炎症损伤、改善血管通透性、减轻血脑屏障的破坏、抗氧化和抗细胞凋亡等作用[14-18]；体内研究结果也提示，其可增加体内抗炎因子，显著降低白细胞介素6、肿瘤坏死因子α水平[16,19]。针对我国人群的多中心研究结果显示，注射用血栓通(冻干)对非轻微急性缺血性脑卒中患者的神经功能具有良好的改善作用[20-22]。

本研究结果显示，相比于硫酸氢氯吡格雷片单药治疗，注射用血栓通(冻干)联合给药的治疗方案可以给急性缺血性脑卒中患者带来更多获益，更能有效改善患者神经功能损伤，降低患者血浆FIB、Hcy水平，且相关ADR发生风险无明显增加，对于血浆FIB和Hcy水平显著升高的急性缺血性脑卒中患者，是一种安全、有效的治疗方案。