18F-FDG PET/MRI 对恶性肿瘤淋巴结转移的诊断价值：Meta 分析

张慈慈 段丽霞 刘雅慧 欧志强 叶郭锡 曾旭文

恶性肿瘤病人淋巴结转移的明确诊断是指导手术清扫淋巴结范围的关键，对于制定临床治疗方案、提高生存率、降低肿瘤复发转移及改善预后均具有重要价值[1]。组织学活检是诊断淋巴结转移的金标准，但为有创性检查，易引起伤口感染和淋巴水肿等并发症，且深部淋巴结不容易穿刺活检[2]。随着影像学的快速发展，超声、CT、MRI 能准确提供淋巴结形态信息，如大小、形态、密度，在恶性肿瘤淋巴结转移中广泛应用，但有时仅仅依靠形态学信息难以判断淋巴结转移，还需要结合代谢情况。18FFDG PET/MRI 能显示组织的形态学与代谢，且具有良好的软组织对比度，能够更早、更有效地发现病变，已广泛用于评价恶性肿瘤淋巴结转移。但目前已发表的研究结果不一，纳入病例数量较少，使得可信性下降。因此，本研究对18F-FDG PET/MRI 相关研究数据进行了Meta 分析，综合评价其在恶性肿瘤淋巴结转移中的诊断价值，以期为临床治疗决策提供影像学依据。

1 资料与方法

1.1 文 献 检 索 从 PubMed、EMbase、Cochrane Library、中国知网、万方、维普数据库中检索2010 年1 月—2020 年 5 月期间发表的18F-FDG PET/MRI诊断恶性肿瘤淋巴结转移的中英文文献。采取主题词与关键词相结合，英文检索词为lymph node metastasis、N -staging、positron emission tomography/magnetic resonance imaging、PET/MRI；中文检索词为淋巴结转移、N 分期、PET/MRI。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①研究对象为人，样本量≥10；②所研究的病例均行18F-FDG PET/MRI检查；③原发肿瘤及淋巴结转移经手术或穿刺病理证实；④能直接或间接获取诊断相关数据（真阳性、假阳性、假阴性、真阴性值），如文章中没有直接提供原始数据，可通过补充资料获得。重复发表的文献，只保留其中数据丰富或发表时间最早的1 篇。排除标准：①病例报告、综述、读者来信、摘要、会议论文等非原创性论著；②待提取的资料不完整或不清晰。

1.3 文献筛选与资料提取 由2 位研究人员独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧则讨论决定。提取内容包括：①纳入研究的基本信息，包括第一作者、发表年份、研究类型（回顾性研究、前瞻性研究）、PET/MRI 设备类型、生产公司、是否合并有增强MRI；②研究对象的基本特征，包括原发肿瘤类型、样本量、年龄等；③诊断分析相关的主要参数：基于病人诊断的真阳性、假阳性、假阴性、真阴性，如遇到文章中提供2 位阅片者的数据，取阅片者1 的数据；④文献质量评价的相关信息。

1.4 文献质量评价 由2 名研究人员采用诊断性试验研究质量评价表第2 版（quality assessment for diagnostic accuracy studies-2，QUADAS-2）[3]分别评价纳入研究的文献质量，评价时交叉核对，如遇分歧则讨论决定。根据QUADAS-2 对文献质量进行偏倚风险和临床适用性进行评价，评估结果为高风险、不明确、低风险。应用Review Manager 5.2 软件生成偏倚风险图。

1.5 统计学方法 在Meta-Disc 1.4 软件上进行数据分析。采用不一致指数（I2）和Cochran-Q 检验进行异质性分析，若I2＜50%且Cochran-Q 检验P＞0.05，认为纳入文献间异质性较低，采用固定效应模型；若 I2≥50%且 Cochran-Q 检验 P＜0.05，认为纳入文献间存在高度异质性，采用随机效应模型。按照相应的模型，计算合并敏感度、特异度、阳性似然比、阴性似然比及相应95%CI，绘制汇总受试者操作特征（SROC）曲线并计算曲线下面积（AUC）。当研究存在高度异质性时，进一步采用Spearman 相关分析异质性是否来源于阈值效应，P＜0.05 则提示存在阈值效应引起的异质性；P＞0.05 提示无阈值效应引起的异质性。如异质性不是来源于阈值效应，则根据研究类型、原发肿瘤类型、是否合并有增强MRI进行亚组分析。

2 结果

2.1 文献筛选及纳入文献特征 检索获得524 篇英文和88 篇中文文献，首先排除不相关文献542篇。对其余70 篇文献阅读全文，根据纳入与排除标准进行筛选，最终纳入 25 篇文献（24 篇英文，1 篇中文）[4-28]，包括 1 347 例肿瘤病人（图 1）。其中，20篇前瞻性研究，5 篇回顾性研究；有增强MRI 的研究13 篇，无增强MRI 的12 篇；原发肿瘤为胃肠癌的5 篇，肺癌的4 篇，宫颈癌的6 篇，乳腺癌的4篇，多种肿瘤的2 篇，胸腺肿瘤2 篇，胸膜间皮瘤1篇，咽癌1 篇；纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入文章的基本特征

图1 文献筛选的流程图

2.2 文献质量评价 QUADAS-2 文献质量评价结果显示，9 项研究的病例选择存在偏倚风险和临床适用性的高风险，7 项研究的病例选择偏倚风险和临床适用性不明确，1 项研究的标准选择存在高风险；5 项研究的病例流程和进展情况偏倚风险不明确。总体质量评价结果良好（图2）。

图2 纳入文献的质量评价风险图

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 异质性分析 PET/MRI 诊断恶性肿瘤淋巴结转移的合并敏感度和合并特异度的I2值分别为42.3%、76.2%，Cochran-Q=43.34，P=0.009。这提示合并特异度存在高度异质性，采用随机效应模型分析；而合并敏感度的异质性较低，采用固定效应模型分析。合并敏感度、特异度、阳性似然比、阴性似然比、SROC 曲线的 AUC 值分别为 0.85（95%CI：0.81～0.88）、0.92（95%CI：0.90～0.93）、6.63（95%CI：4.50～9.79）、0.22（95%CI：0.16～0.29）、0.92（图 3-5）。进一步采用Spearman 相关分析异质性是否来源于阈值效应，结果显示r=-0.126，P=0.548，表明异质性并非来自阈值效应，后续需进行亚组分析。

图3 18F-FDG PET/MRI 诊断恶性肿瘤淋巴结转移的合并敏感度森林图

2.3.2 亚组分析 前瞻性研究中的18F-FDG PET/MRI 对恶性肿瘤淋巴结转移的诊断效能高于回顾性研究，AUC 值分别为 0.92、0.88。无增强 MRI 的研究诊断效能高于有增强MRI 的研究，AUC 值分别为0.93、0.91。18F-FDG PET/MRI 对胃肠癌淋巴结转移的诊断效能最高，其次为宫颈癌、肺癌、乳腺癌，AUC 值分别为 0.96、0.95、0.93、0.90。详见表 2。

表2 18F-FDG PET/MRI 诊断淋巴结转移的亚组分析

3 讨论

图4 18F-FDG PET/MRI 诊断恶性肿瘤淋巴结转移的合并特异度森林图

图5 18F-FDG PET/MRI 诊断恶性肿瘤淋巴结转移的SROC曲线

淋巴结转移对于确定肿瘤病人临床分期、治疗方案决策及预后判断十分重要。18F-FDG PET/MRI是一种安全、有效的检查方法，在评价恶性肿瘤淋巴结转移中的应用逐渐增多，但多数为小样本研究，其诊断价值不一致。本研究纳入了25 篇质量较高的研究文献，对已发表的关于18F-FDG PET/MRI对恶性肿瘤淋巴结转移的研究进行系统分析。

本研究结果显示，18F-FDG PET/MRI 诊断恶性肿瘤淋巴结转移的敏感度、特异度及AUC 分别为0.85、0.92、0.92，提示18F-FDG PET/MRI 对淋巴结转移的诊断效能较高。有研究[29]认为PET/MRI 对淋巴结转移具有较高的特异性，因为PET/MRI 不仅能够提供代谢信息，而且有较高的软组织分辨力和反映组织功能的能力，能直观观察淋巴结形态学特征，间接提供淋巴结内部其他影像学特征，例如，DWI能够区分正常组织和病变组织内水分子扩散运动，进而对疾病做出诊断，转移性淋巴结因水分子扩张受限常表现为DWI 高信号、ADC 低信号，而非转移性淋巴结表现为DWI 等或稍高信号，ADC 等或稍低信号。Kitajima 等[30]研究发现，DWI 诊断子宫内膜癌淋巴结转移比PET/CT 具有更高的敏感度，但特异度较低。Lee 等[4]认为PET/MRI 能提供恶性肿瘤的解剖和定量测量信息，与其他方法相比，对淋巴结分期具有明显的优势。Lee 等[12]发现根据DWI 提供的功能信息和PET 提供的代谢信息，PET/MRI 可以准确诊断常规术前CT 检查中漏诊的颈部和纵隔的淋巴结转移、小肝癌腹主动脉旁淋巴结转移。van Nijnatten 等[31]评估乳腺癌腋窝淋巴结分期中发现，与PET/CT 相比，PET/MRI 改变了22%的病人分期。相信随着特异性对比剂和功能MRI 技术的应用，PET/MRI 诊断淋巴结转移的价值将进一步提高，可以减少手术中过大范围的淋巴结清扫，降低死亡率和减少术后并发症[32]，更好地应用于临床。

本研究中纳入文献特异性的I2值为76.2%，表明研究间的异质性较大，为明确异质性的来源，本研究首先采用Spearman 相关系数分析不存在阈值效应，随后根据研究类型、原发肿瘤类型、是否合并有增强MRI 进行了亚组分析。以研究类型为亚组分析显示，前瞻性研究的诊断效能高于回顾性研究，可能是由于回顾性研究本身在病例选择方面就具有选择偏倚、资料不齐全等特点。以不同肿瘤类型为单位进行亚组分析，结果显示18F-FDG PET/MRI对不同肿瘤淋巴结转移的诊断效能有所区别，诊断效能从高到低依次为胃肠癌、宫颈癌、肺癌和乳腺癌。这可能与不同部位肿瘤淋巴结转移的发生率不同有关，如胃癌、肠癌容易发生淋巴结转移，肺癌最容易转移至脑部，乳腺癌最容易转移至同侧腋窝淋巴结及骨；此外，PET/MRI 对肺部纵隔淋巴结转移的成像显示率有限，可能也是诊断效能不高的原因。既往研究[33]提示PET/MRI 诊断价值较高，因为转移性淋巴结易表现为不均匀强化，增强MRI 有助于诊断淋巴结转移。而本研究中将为了确定肿瘤分期而增加单部位增强MRI（如乳腺、胃肠癌增强MRI）和无增强MRI 进行亚组分析，结果显示无MRI 增强的诊断效能高于有MRI 增强的，与既往研究[33]结果相反，可能与选择研究的肿瘤有关，需要在今后的研究中进一步探讨。

综上，18F-FDG PET/MRI 对恶性肿瘤淋巴结转移具有较高的诊断价值，对于不同原发肿瘤淋巴结转移的诊断效能不同，对胃肠癌和宫颈癌淋巴结转移更高。虽然本研究对较高质量的研究进行了综合分析，结果较为可靠，但是仍存在一定的局限性：①所有的数据及分析都是基于病人，并未提取基于病灶的数据及相关分析。②本研究未分析亚组分析中各组诊断效能的差异是否具有统计学意义。③纳入研究的肿瘤类型不一，不同部位肿瘤区域淋巴结转移的发生率和采用的淋巴结分期不一样，如胃癌分为N0-N3b，肺癌分为N0-N3，因此需要有更多的大样本试验来证明。④PET/MRI 设备及扫描方案不一致，包括设备生产公司、场强、扫描序列不一致。