钆塞酸二钠增强MRI 特征对肝细胞癌微血管侵犯的预测价值

杨日辉 郭剑波 范伟雄 古志聪 张添辉

微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）是肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）手术切除或肝移植术后复发的重要预测因素。大多数早期复发的HCC 术后病理检查为MVI 阳性[1]。因此，术前预测MVI 对HCC 病人的临床决策、术后辅助治疗及预后评估具有重要的临床价值。相关研究[2-4]表明众多影像特征可提示MVI，而钆塞酸二钠（gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid，Gd-EOB-DTPA）是一种新型肝细胞特异性钆对比剂，不仅能获得常规对比剂的多期动态增强效果，还可评估肝细胞功能，对HCC 的术前病理生理评估具有明显优势，已成为预测HCC 有无MVI 的研究热点[5-6]。本研究旨在通过回顾性分析HCC 病人资料，探讨基于术前Gd-EOB-DTPA 增强MRI 特征构建的模型预测MVI 的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2017 年8 月—2019年12 月于梅州市人民医院经手术病理确诊的HCC病人 83 例，男 75 例，女 8 例，年龄 28～77 岁，平均（57.6±11.4）岁。纳入标准：①接受肝癌外科手术切除治疗且术后病理评估MVI；②术前1 个月内行Gd-EOB-DTPA 增强 MRI。排除标准：①MRI 检查前接受过放疗、化疗及介入治疗；②临床资料不完整；③影像质量差不能满足影像诊断要求。收集病人临床信息，包括肝炎病史和血清甲胎蛋白（AFP）水平。

1.2 设备与方法 采用德国西门子Skyra 3.0 T MR扫描设备，18 通道体部相控阵表面线圈。受检者检查前空腹6 h 以上，检查时取仰卧位，扫描范围自肝脏顶部至十二指肠，包括整个肝脏及脾。扫描序列及参数：① T1WI 序列，TR 4.0 ms，TE 1.3 ms，层厚5 mm，层间距 5 mm，FOV 400 mm×400 mm；②T2WI采用快速自旋回波（turbo spin echo，TSE）抑脂序列，TR 4 900 ms，TE 100 ms，层厚 5 mm，层间距 5 mm，FOV 380 mm×360 mm；③T1WI 增强扫描采用容积内插屏气检查（volumetric interpolated breath-hold examination，VIBE）抑脂序列，TR 3.8 ms，TE 1.8 ms，翻转角15°，层厚5 mm，层间距4.2 mm，FOV 350 mm×360 mm。增强扫描经肘静脉手动注射肝细胞特异性对比剂Gd-EOB-DTPA（质量浓度181.43 mg/mL，拜耳公司），注射剂量0.1 mL/kg 体质量，流率3～4 mL/s。扫描时间为动脉期20 s，门静脉期60 s，移行期5 min，肝胆期20 min。

1.3 影像分析 由2 名从事MRI 诊断的副主任医师独立分析影像资料，意见不一致时经商讨确定。

1.3.1 肝胆期征象 ①肿瘤最大径，为综合横断面、冠状面及矢状面观察取其最大值；②肝胆期瘤周晕征[7]，为肝胆期（20 min）肿瘤边缘楔形或不规则低于正常肝实质信号影（图1）；③肝胆期信号强度比值（SI肿瘤/SI肝脏）定义为肝胆期同一大小兴趣区（ROI）及同一层面观察肿瘤非坏死强化区域与邻近正常肝实质信号比值[8]。依据文献[9]将肿瘤边缘的光滑程度分为3 型：Ⅰ型，单结节光滑型；Ⅱ型，单结节外突型/多结节融合型；Ⅲ型，浸润型（图2）。

图1 HCC 伴 MVI 阳性病人，男，44 岁。A、B图均为 T1WI 横断面增强肝胆期影像，可见肿瘤边缘不光整，瘤周低信号晕征。

图2 HCC 伴 MVI 阳性病人，男，47 岁。A 图，T1WI 横断面增强门静脉期影像显示肿瘤包膜不完整；B 图，T1WI 横断面增强肝胆期影像显示肿瘤边缘不光整，呈结节状外突。

1.3.2 常规MRI 征象 ①瘤内信号（包括均匀与不均匀，如有脂肪变性、出血及坏死为不均匀）；②强化方式（包括“快进快退”与“非典型强化”）；③包膜完整性（包括包膜完整、包膜不完整、未见包膜）；④瘤周强化，为动脉期肿瘤周边的楔形或不规则形明显强化影（图3）。

图3 HCC 伴 MVI 阳性病人，男，59 岁。A-C 图依次为 T1WI横断面增强动脉期、门静脉期、肝胆期。A 图，T1WI 横断面增强动脉期影像显示肿瘤周围楔形明显强化影；B 图，T1WI 横断面增强门静脉期显示相应动脉期瘤周楔形明显强化影与正常肝实质呈等信号；C 图，T1WI 横断面增强肝胆期影像显示瘤周楔形明显强化影与正常肝实质呈等信号，肿瘤边缘不光整，局部呈结节状外突。

1.4 病理标准及分组 病理结果由病理科2 名副主任医师独立分析，意见不一致时另由一名具有10年以上诊断经验的病理医生与前2 位医生共同商讨确定。根据MVI 的数量和分布情况进行风险分级[10]。M0：未发现MVI；M1（低危组）：≤5 个MVI 且发生于近癌旁肝组织区域（≤1 cm）；M2（高危组）：＞5个MVI，或MVI 发生于远癌旁肝组织区域（＞1 cm）。定义 M0为 MVI 阴性，M1 和 M2为 MVI 阳性。将病人分为 MVI 阴性组 53 例，MVI 阳性组 30 例。

1.5 统计学方法 采用SPSS 22.0 及MedCalcl5.6.1软件分析数据。采用Shapiro-Wilk 检验对计量资料进行正态性检验，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，2 组间比较采用独立样本t检验；计数资料以例（%）表示，2 组间比较采用χ2检验。对2 组间差异有统计学意义的变量进行多因素Logistic 回归分析，并对获得的独立危险因素分别建立单独预测和联合预测模型。采用受试者操作特征（ROC）曲线评估不同预测模型的效能，并计算其敏感度、特异度和ROC 曲线下面积（AUC）。采用DeLong检验比较不同模型的AUC。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 MVI 阳性组与阴性组的MRI 特征和临床资料比较 与MVI 阴性组相比，MVI 阳性组的肝胆期肿瘤最大径、瘤周晕征、肿瘤边缘分型中的单结节外突/多结节融合型占比均更高，SI肿瘤/SI肝脏较低；常规MRI 征象中包膜不完整性、瘤周强化的占比更高；AFP 水平大于 MVI 阴性组（均 P＜0.05）。2 组间其余各指标的差异均无统计学意义（均P＞0.05），详见表1。

表1 MVI 阳性组与阴性组的MRI 征象和临床资料比较 例（%）

2.2 预测MVI 的多因素Logistic 回归分析 多因素Logistic 回归分析显示，肝胆期的肿瘤最大径（OR=1.424，P=0.005）、瘤周晕征（OR=26.998，P=0.004）和单结节外突/多结节融合型（OR=6.144，P=0.029）均为HCC MVI 的独立危险因素（表2）。肿瘤最大径越大、瘤周晕征阳性及单结节外突/多结节融合型表现的病人发生MVI 的风险越高。

表2 预测MVI 的多因素Logistic 回归分析

2.3 不同模型预测MVI 的效能 联合模型、肿瘤最大径模型、单结节外突/多结节融合型模型、肝胆期瘤周晕征模型预测MVI 的AUC 分别为0.926、0.803、0.792、0.823。联合模型预测 MVI 的敏感度、特异度和AUC 值均最高，且AUC 值分别高于肿瘤最大径模型、单结节外突/多结节融合型模型和肝胆期瘤周晕征模型 （分别 Z=2.902、3.482、3.453，P=0.003 7、0.000 5、0.000 6）。详见表 3、图 4。

图4 各种模型预测MVI 的ROC 曲线

表3 不同模型预测MVI 的效能

3 讨论

MVI 的出现提示HCC 的生物学行为更具侵袭性，是影响HCC 预后的重要因素。张等[11]研究发现，当MVI 阳性时，小肝细胞癌（≤2 cm）短期复发率更高，而＞2 cm 的HCC 病人其长期生存率更差；该研究还提出，是否存在MVI 也是选择治疗方案的重要参考依据，MVI 阳性病人采取解剖学切除可以提高总生存期，而MVI 阴性者对于其总生存期无显著影响。目前，MVI 的诊断主要依据术后病理学结果。有文献[12-13]报道MVI 的发生率为15%～57.1%，本研究中HCC MVI 的发生率约为36%（30/83），与上述文献结果基本一致。近年来，大量的研究试图采用CT、MRI 等影像方法对MVI 进行术前预测，其中肝脏特异性对比剂Gd-EOB-DTPA MRI 检查可无创、全面地评价HCC 病变和肝细胞功能，在预测HCC MVI研究方面备受关注[3-6]。本研究基于Gd-EOB-DTPA增强MRI 预测MVI 的结果显示，MVI 阳性组肿瘤最大径大于MVI 阴性组。Zhou 等[14]研究发现肿瘤大小是影响HCC MVI 发生率和组织学分级的重要因素，MVI 的发生率随肿瘤增大而增加。另外，本研究多因素分析结果显示，基于肝胆期的肿瘤最大径是MVI 的独立危险因素。一些研究[3-4]也表明肝癌直径＞5 cm 是发生MVI 的独立危险因素，这与本研究结果一致。有研究[15]报道当使用非特异性细胞外对比剂检查时出现瘤周强化，可导致肿瘤径线高估；而肝胆特异性对比剂的肝胆期影像上肿瘤组织与邻近肝实质信号强度差异更明显时，更容易识别肿瘤的边界，对肿瘤径线的测量更准确，也表现出更大的优势。

本研究结果还显示，肝胆期瘤周晕征是MVI 的独立危险因素，与既往研究[4,6]结果相符。已有研究[7]显示肿瘤周围门静脉细小分支存在微血管癌栓时，门静脉血流减少导致肝细胞功能受损，在Gd-EOBDTPA 增强MRI 肝胆期可观察到瘤周晕状低信号，该征象是预测HCC MVI 的重要因素。而李等[3]研究显示当肿瘤直径＜3 cm 时，只有肝胆期瘤周晕征与MVI 发生相关，当肿瘤直径≥3 cm，肝炎病史、包膜完整性及肝胆期瘤周晕征为MVI 发生的独立危险因素。而本研究多因素分析结果显示肝胆期瘤周晕征为MVI 的独立危险因素，但肝炎病史及包膜完整性不是MVI 发生的独立危险因素。分析原因可能是由于在多因素回归分析中，较多危险因素中的每个因素对MVI 的预测贡献不同，肝胆期瘤周晕征的贡献高于肝炎病史及包膜完整性。

本研究结果显示，肿瘤边缘分型在MVI 阴性组与阳性组间差异有统计学意义，且单结节外突/多结节融合型是MVI 的独立危险因素。Zhao 等[16]研究发现HCC 肿瘤病理大体分类（肿瘤形状）是预测MVI的一个危险因素。Lee 等[1]研究结果显示Gd-EOBDTPA 增强MRI 肝胆期HCC 边缘分型中的单结节外突/多结节融合型、浸润型可作为HCC 病人MVI的术前预测指标。上述研究均表明肿瘤边缘不光整与MVI 的发生密切相关，与本研究结果基本相符。Chou 等[9]研究显示HCC 边缘分型中的单结节外突/多结节融合型对预测MVI 的敏感度和特异度分别为81.7%与88.1%，这也进一步支持了本研究结果。

既往一些研究[3-6]表明，基于Gd-EOB-DTPA 增强MRI 的一些影像学特征与MVI 相关，但单个影像学特征预测MVI 的效能高低不一，基于肿瘤直径、肿瘤边缘及肝胆期瘤周低信号预测MVI 的AUC 分 别 为 0.732 ～0.781、0.646 ～0.764 及 0.785 ～0.813，并且较少有研究建立临床应用的预测模型。本研究显示，肝胆期肿瘤最大径、瘤周晕征和单结节外突/多结节融合型为HCC MVI 的独立危险因素，三者联合构建模型预测MVI 的效能均高于单独危险因素模型，联合模型的敏感度和特异度均最高，该结果与一些研究[3-4]的结果基本一致，表明联合多因素建立模型可更全面地反映HCC MVI 的特性，更精准地预测MVI，为临床的治疗决策提供重要的参考信息。

本研究尚存在以下不足：首先，样本量仍较小，可能存在选择性偏倚；其次，由于DWI 序列易受不同场强、设备及呼吸运动伪影影响，并未将DWI 序列纳入研究。因此，将来需开展多中心的大样本研究进一步验证。

综上所述，基于Gd-EOB-DTPA 增强MRI 的肿瘤最大径、单结节外突/多结节融合型和肝胆期瘤周晕征是MVI 的独立危险因素，三者联合构建模型预测MVI 的效能显著高于单独的危险因素模型。