银屑病样表现的移植物抗宿主病1例

黄锦萍， 温炬 ， 李婷， 秦思， 周玉婵， 郑荣昌

1. 广东省第二人民医院皮肤性病科，广东 广州 510317；2.广州市番禺区第二人民医院皮肤性病科，广东 广州 511470

1 临床资料

患者女，35岁。因“头面部、躯干、四肢皮疹1月余”于我科门诊就诊。2017年9月，患者无明显诱因出现头晕、乏力，诊断为“急性B淋巴细胞白血病(Common-B-ALL)”，予VDCLP(VDS+THP+CTX+ASP+DXM)方案联合化疗。2017年11月开始予HyperCVAD-B+IDA方案化疗。2018年1月和5月行CART细胞免疫治疗。2018年5月23日行TBI+Cy预处理，同月29日行异基因造血干细胞移植，供者为其女儿，HLA半相合，O型供O型。移植后予G-CSF+ATG+MTX+晓悉预防GVHD。2018年12月复查骨髓STR提示为完全的供者嵌合状态，嵌合率100%。2019年2月，患者无明显诱因头面部、躯干和四肢出现红色斑块，散在分布，黄豆至硬币大小，上覆银白色鳞屑；皮损有轻度瘙痒(图1A、1B)。患者和供者均无银屑病史及相关家族史。患者背部皮损病理检查：角质层角化过度、角化不全，局部中性粒细胞浸润形成Munro微脓肿；棘层不规则增厚，散在胶样小体；上皮角延长，局灶基底细胞液化变性；真皮浅层毛细血管扩张，周围散在淋巴细胞(图2A～2D)。免疫组化结果：CD2(+)，CD4(+)，CD8(+)，CD56(-)，TIA1(-)(图3A～3C)。结合患者病史、临床表现和病理特点，诊断为银屑病样移植物抗宿主病。予0.1%他克莫司软膏外用，1周后皮损明显消退。随访期间患者皮损反复，无明显增多趋势，出现肺炎、骨髓移植排斥(胃肠道)等相关并发症。2021年8月电话随访患者失联。

图1 患者临床图片：面部(1A)和下肢伸侧(1B)散在黄豆至硬币大小类圆形红色斑块，上覆银白色鳞屑Figure 1 Clinical pictures: scattered in soybean to coin size round patches, covered with silver-white scales on the face(1A) and lower limb extensors(1B).

图2 背部皮损组织病理 2A：角质层角化过度、角化不全，棘层不规则增厚，上皮脚延长；真皮浅层血管周围淋巴细胞浸润；2B：表皮可见Munro微脓肿；2C:棘层不规则增厚，见个别胶样小体形成，局灶基底细胞液化变性；2D：毛囊可见基底细胞液化变性(HE,2A:100×;2B、2C、2D：400×)

图3 免疫组化(200×) 3A:CD2(+);3B:CD4(+);3C:CD8(+)Figure 3 Immunohistochemistry(200×). 3A:CD2(+);3B:CD4(+);3C:CD8(+).

2 讨论

移植物抗宿主病(graft-versus-host disease,GVHD)是移植物抗宿主反应引起的全身性疾病，主要累及皮肤、口腔、胃肠道、肝脏、肺等多个器官，常见于异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplant，allo-HSCT)的患者[1-2]。病理表现为卫星细胞坏死及基底细胞灶性空泡和液化变性，毛囊可见与表皮相似的变化。按照发病时间、临床症状和组织病理特点，GVHD分为急性移植物抗宿主病(acute graft-versus-host disease,aGVHD)和慢性移植物抗宿主病(chronic graft-versus-host disease,cGVHD)[3]。aGVHD通常出现在移植后100 d内，皮肤损害及病理表现为轻到重度类似药物性皮炎改变，包括麻疹样药物性皮炎、Stevens-Johnson 综合征(Stevens-Johnson syndrome,SJS)、中毒性表皮坏死(toxin epidermal necrolysis,TEN)。cGVHD通常发生在移植100 d后，皮肤损害主要表现为苔藓样、硬皮病样改变，晚期可有表皮萎缩、真皮增厚，毛囊、汗腺萎缩。重叠综合征、湿疹样、剥脱性皮炎样、多形红斑样、银屑病样cGVHD比较罕见[3]。

结合临床症状及病理检查，aGVHD需与TEN、剥脱性皮炎、药疹、病毒疹、细菌感染等鉴别；cGVHD应与扁平苔藓、硬皮病、皮肤异色症、银屑病、银屑病样药疹等鉴别[4]。

目前全球已报道的银屑病样GVHD共11例，加上本例共12例。在12例患者中，6例供者为HLA相合的亲属[5-9]。5例供者为HLA相合但无血缘关系的志愿者[1,10-13]。1例供者为其母亲[14]，但HLA不相合。2例在移植后100 d内发病[13-14]，10例在移植100 d后发病[1,5-12]。大部分患者临床表现有红色丘疹、斑块，覆盖鳞屑，均无指(趾)甲损害，与寻常银屑病相似；个别患者表现为滴状银屑病和脓疱型银屑病[13-14]。1例下肢皮损沿Blaschoko’s线分布[1];9例病理表现为银屑病样合并界面皮炎样改变，2例仅有界面皮炎样改变，1例未做病理;5例可见淋巴细胞卫星样坏死，2例可见附属器上皮空泡变性[10]，这些改变都是GVHD的特异性改变。所有患者均无典型的苔藓样或硬皮病样病理改变。提示应结合临床表现和病理改变来诊断银屑病样GVHD，同时需要与其他以界面皮炎组织反应为表现的皮肤病变相鉴别[15]。

银屑病样GVHD需要与银屑病、银屑病样药疹进行鉴别。病史上，银屑病样药疹患者常使用免疫抑制剂如肿瘤坏死因子α免疫抑制剂后发病；而银屑病样GVHD在allo-HSCT后发病。三者临床表现相似，都有丘疹、斑块，上覆银白色鳞屑。不同之处是银屑病可有指甲点状凹陷、甲裂等临床表现，另外二者缺乏。组织病理表现上，三者均有银屑病样病理改变。银屑病样药疹病理改变主要表现为大量嗜酸性粒细胞浸润[16]，常伴海绵样改变；银屑病样GVHD病理为表皮及附属器上皮细胞空泡性改变。因此，仔细询问患者病史，仔细检查患者皮损特点，结合病理检查可准确鉴别诊断。

GVHD的确切发病机制仍未明确，可能与Th1细胞介导的靶组织凋亡有关。cGVHD发病可能与胸腺损伤和中枢耐受缺失、供体T细胞和受体B细胞功能障碍、自身抗体产生等有关。Th1和Th2细胞均参与了cGVHD的病理过程，其中CD4+T细胞是cGVHD发病的主要细胞[17]。另外，研究发现Th2/Th17细胞因子也参与cGVHD发病[18]。本病例病变皮损行免疫组化检测，发现CD2、CD4、CD8均阳性表达，CD56、TIA-1阴性表达。这表明浸润的淋巴细胞主要是CD4+T细胞和CD8+T细胞，提示CD4+T细胞、CD8+T细胞参与该病的发病。银屑病样GVHD皮损中CD3阳性，CD20可疑阳性[7]。CD3、CD8+阳性，CD7阴性[1]。本例患者表现兼具银屑病样改变和移植物抗宿主病改变，提示本病与银屑病有着相似的发病机制。银屑病和银屑病样GVHD炎症浸润组织中可检测到细胞因子IFN-γ、IL-17[11]，表明Th1、Th17细胞参与二者的发病过程。由上可见，T细胞在银屑病样GVHD发病中有着重要的作用。而T细胞在银屑病发病中有着同样重要的作用，两者相似的发病机制,为两者相似的临床和病理表现提供了合理的解释。

GVHD的一线治疗药物主要是糖皮质激素及钙调磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitors,CNI)，其治疗有效率为50%。长期应用糖皮质激素可出现感染、骨质疏松甚至糖皮质激素抵抗等不良反应[19]。目前已出现多种新的治疗药物和方法，吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF)、甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)、免疫球蛋白、间充质干细胞、体外光分离置换疗法(extracorporeal photopheresis，ECP)、环孢素(cyclosporine，CsA)等在临床上取得一定的疗效。泼尼松联合免疫抑制剂治疗皮损常有满意疗效。体外光置换疗法疗效好且副作用少，成为cGVHD研究的热点。由上可见，GVHD治疗方法多种多样，临床上可根据患者情况选择合理有效的治疗方法。

本例患者有allo-HSCT病史，发病时间为allo-HSCT术后9个月。发病时头面部、四肢伸侧、躯干散在红色斑块，上覆银白色鳞屑，Auspitz’s阳性。病理检查示银屑病样增生和Munro微脓肿，同时表皮内局灶见个别胶样小体形成，局灶基底细胞和毛囊上皮细胞可见空泡变性。综合上述特点，可明确诊断为银屑病样cGVHD。外用0.1%他克莫司软膏后皮损消退，可见银屑病样GVHD单用钙调磷酸酶抑制剂治疗有效。

综上所述，银屑病样GVHD是一种少见的慢性皮肤GVHD病变，临床上具有银屑病样皮损，组织病理表现为空泡型界面皮炎和(或)银屑病样改变，附属器上皮空泡样变或液化变性，这些特点对诊断具有重要意义，早期诊断和及时治疗可明显改善皮损。由于目前报告的病例数少，银屑病样GVHD的临床表现、病理特点和治疗方法仍欠明确，需要更多的病例进一步统计和分析，与移植后银屑病的关系也需进一步研究。