小青龙汤联合六君子汤加味治疗小儿支气管哮喘临床研究*

赵梦尧 王樱儒 郭景瑞 韩选明

(陕西中医药大学第二附属医院，陕西 咸阳 712000)

小儿支气管哮喘是由多种原因引起的小儿时期常见的肺系疾病，属于公认的一种顽症，是慢性呼吸系统相关疾病[1]。此病同遗传、环境、体质等息息相关，小儿若遇理化因素、炎症、过敏原等特殊刺激后[2-3]，会急性发作，呈现出急促的咳嗽、喘息、咳痰等症状，经肺部听诊会出现典型哮鸣音[4]。通过病理研究发现，此病由中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、T淋巴细胞、肥大细胞等数种细胞因子参与导致的气道炎症，若急性发作分泌大量细胞因子，气道表现为高反应性[5]。现在，于哮喘发作期西医治疗以支气管扩张剂、激素为主，此方式能使气道平滑肌舒张，同时可有效抗变态反应、抗炎，然而长时间的使用激素会影响儿童健康成长，且有较高的复发率及耐药性[6]。中医学将哮喘归为“喘证”或“哮病”范畴，经中医药治疗疗效显著[7]。小青龙汤为哮喘治疗的一个典型代表方，它来自于《伤寒论》，发挥温化水饮、解表散寒的功效，于寒哮证中经常使用[8-9]。基于此，选取于我院治疗的支气管哮喘患儿130例为研究对象，观察小青龙汤序贯六君子汤加味治疗小儿支气管哮喘的疗效及对肺功能、Th17、Treg相关因子的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年4月—2021年2月于陕西中医药大学第二附属医院儿童病院治疗的支气管哮喘患儿130例为研究对象，本研究经本院伦理委员会批准、同意。纳入标准：①与西医支气管哮喘的诊断标准相符[10]；②入院时伴有急性支气管哮喘的发作症状，经肺部听诊有粗湿啰音及哮鸣音，X线片显示肺纹理增粗、紊乱等；③年龄介于2～10岁。中医诊断均符合寒性哮喘临床表现：气喘，喉间哮鸣，咳嗽，胸闷，痰稀色白，泡沫多、易咳，喷嚏，鼻塞，流清涕，唇青，行寒肢冷，无汗，口不渴，小便清长，大便溏薄，咽不红，舌质淡红，苔薄白或白滑，脉浮紧，指纹红。排除标准：①伴有心肝肾等严重疾病；②伴有支气管扩张；③药物过敏患儿；④先天气道发育不良；⑤序贯治疗过程中出现肺脾气虚以外证型的疾病者弃除出本研究。按照随机数字表法，将患者分为治疗组与对照组，每组65例。对照组男31例，女34例；年龄2～9岁，平均(6.28±1.27)岁；病程3～7d，平均(4.15±0.79)d。治疗组男33例，女32例；年龄2～10岁，平均(6.64±1.33)岁；病程3～8d，平均(4.27±0.82)d。两组患者的基本资料相比，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2方法 对照组按照2016年版儿童支气管哮喘诊疗指南，采用常规西药治疗，急性发作期应用硫酸沙丁胺醇溶液(山东京卫制药有限公司，国药准字H20113348)雾化吸入，<6岁剂量2.5 mg,>6岁5 mg，每4～6小时1次，直至哮喘发作缓解；联合布地奈德溶液(瑞典阿斯利康公司生产，批号20090079)1 mg雾化吸入，每30分钟1次，直至哮喘发作缓解。缓解期应用布地奈德气雾剂吸入诊疗(根据病情轻重程度制定剂量及每日吸入次数)。

治疗组在西医诊疗基础上，结合中医辨病辩证方法：符合寒性哮喘发作临床表现，采用小青龙汤序贯六君子汤加味治疗：(1)寒性哮喘急性发作期应用小青龙汤加减：麻黄3 g，桂枝5 g，细辛4 g，五味子8 g，干姜5 g，半夏5 g，白芍8 g，炙甘草6 g。若患者风寒重加防风8 g；阳虚内寒加苍耳子5 g，痰多粘腻加桔梗8 g，鱼腥草8 g、金银花8 g，口渴烦躁加生石膏10 g。(年龄2～6岁应用以上剂量，6～10岁为以上剂量1.5倍)用水煎服，每日1剂，早晚2次温服，连用3～5天；(2)哮喘缓解期中医辨证为肺脾气虚，应用六君子汤加味：黄芪7 g，炒白术6 g，党参6 g，陈皮8 g，茯苓9 g,法半夏4 g，枳壳6 g，炙甘草6 g，苦杏仁6 g组成(年龄2～6岁应用以上剂量，6～10岁为以上剂量1.5倍)。用水煎服，每日1剂，早晚2次温服。连续治疗3个月。

1.3观察指标

1.3.1临床疗效 ①临床控制为体征、症状全部不见，最大呼气流量(peak expiratory flow,PEF)或者第1秒用力呼气容积(forced expired volume in one second，FEV1)增加幅度超过35%；②显效为体征、症状显著好转，PEF或FEV1增加幅度介于25%～34%，但是需要用支气管扩张剂及糖皮质激素治疗；③有效为体征、症状好转，PEF或FEV1增加幅度介于15%～24%，需要用支气管扩张剂及糖皮质激素治疗；④无效为体征、症状没有变化，甚至加重，PEF或FEV1增加幅度不足15%。总有效率=临床控制率+显效率+有效率。

1.3.2肺功能 选择德国耶格肺功能仪检测肺功能，主要有FEV1、FEV1/用力肺活量(farced vital capacity，FVC)、PEF。

1.3.3TH17细胞分析 刺激后取PBMC，用PBS洗涤多次，配置单细胞悬液100 μ L，10 μL抗CD4单抗加入上述悬液内，4 ℃避光，之后染色30 min；通过PBS洗涤后，使用透膜剂，同时依据说明书严格操作，置入10 μL标记过的IL-17A单抗，之后混匀，避光室温孵育30 min，由PBS洗涤后置入溶液300 μL斡旋混匀，选择上流式细胞仪进行检测；(4)Treg 细胞分析：刺激后取PBMC，用PBS洗涤多次，配置单细胞悬液100 μL，10μL抗CD25与CD4单抗加入上述悬液内，4 ℃避光，之后染色30 min；通过PBS洗涤后，使用透膜剂，同时依据说明书严格操作，置入10 μL抗Foxp3单抗，之后混匀，避光室温孵育30 min，由PBS洗涤后置入溶液300 μL斡旋混匀，选择上流式细胞仪进行检测。

2 结果

2.1两组患者临床疗效比较 治疗组总有效率为95.38%，明显高于对照组的76.92%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者临床疗效比较(n)

2.2两组患者治疗前后肺功能比较 治疗前，两组FEV1、FEV1/FVC、PEF相比，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，治疗组的FEV1、FEV1/FVC、PEF明显高于对照组，且两组治疗后的FEV1、FEV1/FVC、PEF水平明显高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者不适症状发生率比较

2.3两组患者Th17、Treg相关因子水平比较 治疗组CD4+IL-17A+水平明显低于对照组，CD4+CD25+Foxp3+水平明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者Th17、Treg相关因子水平比较

3 讨论

中医认为,哮喘病因为肺、脾、肾功能不足，导致痰饮伏留于肺窍[3-11]，“喘有夙根”，病机多为阳不足而寒饮伏肺。小儿为“稚阴稚阳”之体，小儿肺系疾病 易感性多与体质密切相关。经临床观察小儿支气 管哮喘多有畏寒、四肢不温、自汗、晨起流清鼻涕等阳虚征象，对冷热气温变化特别敏感，易患感冒。主要与卫气不足、阳气虚弱，呼吸道防御功能低下有关[12]。

本病的治疗，应按发作期和缓解期分别施治，《丹溪心法·喘论》主张：未发以扶正气为主，既发以攻邪气为急。哮喘发作期多属邪实，应当攻邪以治其标，并需辨其寒热而施治。小青龙汤的功效是温肺化饮、解表散寒，《伤寒论》记载“伤寒表不解，心下有水气，干呕，发热而咳，或渴，或利，或噎，或小便不利，少腹满，或喘者，小青龙汤主之。”[13]药方中桂枝、麻黄相须为君，桂枝味辛甘，性温，辛甘化阳进而助卫，强盛卫气后抗邪，同时发挥通阳化饮的功效，因此能使肺中饮邪温化，麻黄味辛微苦，性温，苦辛而温，进而发汗散寒解表邪，内祛肺经寒邪，同时麻黄可以使宣发肺气而喘咳平。古书记载治疗痰饮方法要以理气化痰、温阳化饮为主[14]。所以选择细辛、干姜为臣，温肺化饮，可以辅助桂枝、麻黄解表祛邪[15-16]。但是脾肺本虚，素有痰饮，如果仅使用辛温发散，会伤肺耗气，所以使用芍药和营养血、五味子敛肺止咳，上述两药配伍辛散之品，一收一散，一方面可止咳平喘，另一方面也可预防多种药物辛散温燥太过。全方发挥温化痰饮、解表散寒的作用。

缓解期患儿以肺脾气虚痰盛型居多，六君子汤加味的基础是六君子汤，改人参为党参，同时增加枳壳、杏仁、黄芪[17]。党参味甘甜，入肺脾两经，养血生津、健脾益肺；黄芪不仅可以发挥补气健脾的作用，还可以针对哮喘容易遭遇外邪影响的特征发挥益卫固表的作用，黄芪与党参作为君药有补气健脾的作用。臣药内，白术与茯苓联合能祛湿、健脾、益气，增加法半夏可燥湿祛痰，陈皮能行气、健脾、降逆化痰，一方面可由产生痰的根源上使脾脏的功能得到调理，另一方面使已经形成的痰邪祛除，上述四味臣药共同发挥燥湿化痰的作用，能消除哮喘“夙痰”的根源。枳壳可化痰破气，杏仁可降敛肺气，二者结合可使肺中之气尽舒，气顺则痰消，最后使用甘草调和，补气和中[18]。全方发挥燥湿化痰、补肺健脾的作用。

Treg与Th17细胞属于近几年发现的新型的免疫细胞，其调节、分化机制既相互独立，又相互抑制，Th17的出现会对Treg的发育与分化产生抑制作用[19]。二者经多种机制及途径相互影响，参与调节机体稳态过程。Th17细胞中的ROR-γT属于特异性的一个核转录因子，在Th17细胞发育、分化、功能中占据主导地位，Treg细胞中的Foxp3属于特异性较高的一个标记，它能于转录水平上对Treg细胞的发育及分化进行调控，二者都是于转录因子层面反映Treg、Th17细胞之表达[20]。于人体的正常状态下，Treg及Th17细胞会维持动态平衡，这对人体数种免疫反应的正常进行有利。Th17/Treg失衡会造成过度炎性反应，进而加快哮喘的发生、发展。本研究显示，经小青龙汤序贯六君子汤加味治疗的患儿的Th17、Treg相关因子水平明显优于单纯西医治疗的患儿。说明本方法可进一步改善患儿的Th17、Treg相关因子水平，进而抑制哮喘发展。

综上所述，小青龙汤序贯六君子汤加味治疗小儿支气管哮喘疗效显著，能明显改善肺功能及Th17、Treg相关因子水平，值得应用推广。