化嗝颗粒联合耳穴埋揿针在食管癌术后化疗的运用及对失眠焦虑的影响*

李华华，岳姣姣，刘怀民，唐静雯，孙 旭，牛 虹

(1.郑州大学附属肿瘤医院，河南 郑州 450008； 2.河南中医药大学第三附属医院，河南 郑州 450008)

食管癌(esophage cancer，EC)是由食管腺上皮或鳞状上皮的异常增生所致的消化道肿瘤，主要临床表现为吞咽食物哽咽感、进行性吞咽不利、胸骨后疼痛等；严重时饮水呛咳、声音嘶哑、呼吸困难等。近年来，EC的治疗方法不断改进，外科手术仍是EC的首选方法，但仅靠单一手术疗效不甚理想，术后局部复发及转移的概率极高[1]。相关文献[2]报道，EC术后同步给予化疗能够消除残留的肿瘤细胞及体内微小癌灶，及时控制病灶进展，提高总体生存率；但化疗毒副反应较大，术后患者免疫力下降，其耐受性也变差，部分患者甚至无法坚持导致治疗中断，从而影响临床疗效。诸多学者研究[3]发现，中药的单方或复方制剂在EC术后化疗中不仅可以增加化疗敏感性，起到增效减毒的作用，还可以增强患者免疫功能， 降低复发转移的概率，改善生活质量。手术切除作为一种创伤性的治疗方法，不可避免地会对患者产生心理应激反应，另外由于食管解剖学位置特殊，EC手术会引起食管结构改变、消化道模式重建，极易发生吻合口及消化道并发症，这些都会给患者带来不适感，导致患者出现睡眠障碍，产生抑郁或焦虑等不良心理[4]。耳穴埋揿针疗法是在全息理论指导下的新型皮内埋针疗法。临床研究[5]表明，耳穴埋揿针能缓解患者焦虑、抑郁情绪，改善患者的睡眠质量及睡眠时间。然而，目前尚未见中药汤剂联合耳穴埋揿针治疗EC术后失眠、焦虑患者的相关报道。2020年10月—2021年10月，笔者采用化嗝颗粒联合耳穴埋揿针治疗食管癌术后化疗患者48例，总结报道如下。

1 一般资料

选取郑州大学附属肿瘤医院住院治疗的EC术后患者95例，按照就诊顺序分为治疗组和对照组。治疗组48例，男22例，女26例；年龄平均(54.22±6.16)岁；病程平均(0.8±2.6)年；TNM分期为Ⅱ期29例，ⅢA期19例；肿瘤部位在上段5例，中段36例，下段7例。对照组47例，男20例，女27例；年龄平均(54.16±6.21)岁；病程平均(0.9±2.5)年；TNM分期为Ⅱ期30例，ⅢA期17例；肿瘤部位在上段4例，中段37例，下段6例。两组患者一般资料对比，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

2 病例选择标准

2.1 西医诊断标准

按照《食管癌诊疗规范(2018年版)》[6]的诊断标准。①临床症状: 吞咽食物时有哽咽感、异物感、胸骨后疼痛或出现明显的吞咽困难。②经食管造影、胸部CT及病理组织学检查确诊。③食管癌TNM分期标准按照国际抗癌联盟(UICC) /美国癌症联合委员会(AJCC)2017年公布的标准[7]确诊。

2.2 中医辨证标准

按照《恶性肿瘤中医诊疗指南》[8]中痰气交阻证的标准。主症：吞咽梗阻，胸膈痞满，呕吐痰涎，嗳气呃逆。次症：神疲乏力，食欲减退，口干咽燥，大便不调，舌质红，苔薄腻，脉弦滑。

3 试验病例标准

3.1 纳入病例标准

①符合西医诊断标准及中医辨证标准者；②已行食管癌根治性手术，且病理检查证实为鳞癌者；③卡氏(KPS)评分≥70分者；④匹兹堡睡眠质量指数量表(PSQI)评分≥7分者；⑤年龄30～75岁者；⑥本人或家属知悉治疗方案且自愿入组，并签署知情同意书者。

3.2 排除病例标准

①有睡眠障碍病史者；②有化疗禁忌证或不能耐受3个周期治疗者；③近期服用抗精神类药物者；④合并严重肝肾功能异常、心功能不全者；⑤外耳皮肤破损者。

4 治疗方法

两组食管癌术后患者均给予紫杉醇+顺铂(TP)方案化疗：紫杉醇注射液(由哈药集团生物工程有限公司生产，产品批号H20059962，规格5 mL∶30 mg)150 mg/m2，第1天静脉滴注，3 h内匀速滴完；顺铂注射液(由江苏豪森药业股份有限公司生产，产品批号H20040813，规格6 mL∶30 mg)30 mg/m2溶于90 g/L生理盐水500 mL中，第1～4天静脉滴注。21 d为 1个化疗周期，共化疗3个周期。

对照组在化疗基础上给予佐匹克隆片(由齐鲁制药有限公司生产，产品批号H10980162，每片7.5 mg)，每次0.5片，睡前口服，1 d 1次。

治疗组在化疗基础上给予化嗝方口服联合耳穴埋揿针。化嗝方药物组成：旋覆花15 g，人参20 g，代赭石12 g，黄芪 25 g，石见穿20 g，茯苓15 g，郁金12 g，佛手12 g，莪术15 g，全蝎8 g，炙甘草6 g。以上中药均为颗粒剂，由河南诺美药业有限公司生产，1 d 1剂，加温水200 mL，分早晚饭后温服。耳穴埋揿针，取穴：神门、安眠、交感、垂前、内分泌、皮质下、心、脾、肾。操作方法：先对操作部位耳郭进行轻轻按摩，再用耳穴探测仪探寻所选穴位的压痛敏感点，点按标记后对患者耳郭进行常规消毒，晾干后将直径为0.3 mm、长度为1.0mm的无菌清铃揿针(由四川源泉医疗器械有限公司生产，国械注进20162201259)的密封纸撕开，用小镊子夹住一半剥离纸将揿针刺入耳穴予以按压粘附，除去另一半剥离纸，用胶布固定，最后对埋针部位进行按压，力度以耳穴局部发红，患者自觉酸麻胀痛感但能耐受为宜。嘱患者每日坚持耳穴揿针刺激3～5次，每晚睡前需揉按1次，每穴每次揉按1～3 min，每次留针48 h，每2日更换1次，两侧耳交替进行。

两组均以3周为1个疗程，连续治疗3个疗程后判定疗效。

5 观测指标及方法

5.1 中医症状评分

治疗前后按照《恶性肿瘤中医诊疗指南》[8]评分标准进行评价， 临床症状分为无、轻、中、重四级，主症依次计0，2，4，6分，次症依次计0，1，2，3分。

5.2 睡眠质量

于治疗前、治疗结束时及治疗结束后第4周采用PSQI评分[9]评定，该量表由入睡时间、睡眠时间、睡眠质量等组成18个条目，总分为0～21分，分值越高表示患者睡眠质量越差。

5.3 焦虑情绪

于治疗前、治疗结束时及治疗结束后第4周采用焦虑自评量表(SAS)[10]评定。该量表由20个条目组成，总分为 100 分，分值越高表示焦虑症状越严重。

5.4 免疫功能指标

采用化学发光免疫法检测两组外周血CD3+、CD4+、CD8+表达水平，并计算 CD4+/CD8+值。

5.5 生活质量评估

治疗前后采用KPS评分评价，得分越高表示患者健康状况越好。KPS评分升高>10分判为提高；KPS评分升高或减少<10分判为稳定；KPS评分减少≥10分判为降低[11]。

5.6 安全性指标

两组患者定期检测血常规和肝肾功能。观察骨髓抑制、消化道反应等不良反应发生情况。

6 近期疗效评定标准

按照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[12]和参考文献[13]相关标准。完全缓解(CR)：治疗后患者可测量的靶病灶消失，持续4周无新发病灶，中医症状积分减少率>70%，PSQI评分减少率≥75%。部分缓解(PR)：可测量的靶病灶最大径之和缩小>30%，持续时间>4周，中医症状积分减少率为>50%～70%，PSQI评分减少率50%～74%。稳定(SD)：可测量的靶病灶变化不明显，介于PR与PD之间，中医症状积分减少率为>30～50%，PSQI评分减少率25%～<50%。进展(PD)：未达到上述标准，或岀现新病灶。疾病控制率=(CR+PR+SD)/总例数×100%。

7 统计学方法

8 结 果

8.1 两组近期疗效对比

两组对比，经Ridit分析，u=2.26，P<0.05，差异有统计学意义。见表1。

表1 两组食管癌患者近期疗效对比 例

8.2 两组治疗前后PSQI、SAS评分对比

与同组治疗前对比，两组治疗后的PSQI、SAS评分均明显下降，差异有统计学意义(P<0.01)。与对照组治疗后对比，治疗组PSQI、SAS评分明显降低，差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2 两组食管癌患者治疗前后PSQI、SAS评分对比分，

8.3 两组治疗前后免疫功能指标对比

与同组治疗前对比，治疗组治疗后的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+较治疗前均明显升高,CD8+明显降低，差异有统计学意义(P<0.01)。与对照组治疗后对比，治疗组免疫功能各项指标改善更为明显，差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表3 两组食管癌患者治疗前后免疫功能指标对比

8.4 两组治疗后生活质量对比

两组对比，经Ridit分析，u=2.04，P<0.05，差异有统计学意义。见表4。

表4 两组食管癌患者治疗后生活质量对比 例

8.5 两组治疗后不良反应对比

治疗后，治疗组不良反应明显少于对照组，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表5。

表5 两组食管癌患者治疗后不良反应对比 例

9 讨 论

食管癌是一种发病率和病死率均较高的恶性肿瘤，临床上对EC的治疗采用以手术切除为主、术后辅助化疗的综合疗法。相关研究[14]显示，EC患者采用紫杉醇和顺铂的化疗方案可有效杀灭亚临床灶，预防或延缓肿瘤复发时间，降低术后复发率和远端转移率，延长患者生存时间。任润川等[15]研究中也使用TP方案进行治疗，亦取得了良好疗效；同时也发现以Ⅰ、Ⅱ度为主的不良反应发生率较高。化疗药物具有细胞毒性，除发挥抗肿瘤作用外，还可对细胞分化和正常组织造成影响。EC患者经历手术和化疗治疗，其机体免疫功能受损更加严重，且随着化疗周期的推进，体内化疗药物蓄积量逐渐增加，产生的毒副反应更为明显。因此，寻找一种增效减毒且安全有效的治疗方案成为临床研究的重点。研究[16]发现，中药在术后康复、减轻化疗毒副作用、提高免疫功能、改善生活质量等方面有独特临床优势。

中医学将EC归属于“噎膈”“噎塞”等范畴，该病好发于中老年，年老体弱则正气渐衰，正衰则邪盛，病邪日久则耗精伤血，元气受损，而手术创伤更加重正气耗散和阴血损伤，气血亏虚，劫夺津液，津不上承濡养咽嗌，聚而成痰，痰凝阻滞于食管，日久不化成积致瘀，痰瘀结成毒块，凝滞食管。本病以正气虚衰为本，痰凝血瘀为标。王瑞丽[17]研究认为，化疗药物在体内瘀积成邪毒，邪毒内蕴化热，形成火热邪毒，侵袭机体加重气血耗伤，导致本虚之症进一步加重，正气虚损是各类毒副反应产生的主要因素，因此，对于EC术后化疗患者，应以清热祛痰、健脾生津、和胃降逆、扶正培本为治则。本院中药内服方源自《伤寒论》中旋覆代赭汤加减化裁，方中旋覆花消痰软坚，降逆止呕；代赭石清火平肝，重镇降逆；黄芪健脾生津，升阳益气；人参镇静安神，益气固脱、大补元气；莪术、石见穿、土鳖虫、全蝎四药配合，增强活血祛瘀、消肿止痛、消癥散结之效；冬凌草利咽止痛，清热解毒；茯苓健脾和胃，宁心安神；半夏燥湿化痰，降逆止呕；郁金健脾益气，解郁止痛；甘草调和诸药，以上中药联合使用，共奏清热消痰、祛瘀散结、补脾益气、解郁安神之功效[18]。

癌症本身会给人带来较大的恐惧感和绝望感，患者在手术、化疗等治疗过程中会出现创伤后心理应激反应，身心承受着来自疾病本身的巨大痛苦，还有对生理功能恢复和对疾病未来不确定性的担忧，随着时间延长而加剧，导致患者产生焦虑负性情绪，影响睡眠质量，日久出现失眠，失眠又加重焦虑，失眠和焦虑相伴相生，如此往复造成恶性循环[19]。研究[20]发现，癌症患者中睡眠障碍、焦虑和抑郁的发病率分别为80%、54.9%、49.7%，失眠和焦虑是影响EC患者康复的重要心理因素。本研究在内服中药的同时，辅以耳穴埋揿针治疗。现代研究[21]表明，针刺耳穴可直接刺激迷走神经传入纤维，调节中枢神经系统，促进神经递质的释放，使睡眠从病理状态恢复至正常状态。耳穴处方中神门、交感、皮质下、安眠为治疗失眠的常用组合要穴，系睡眠调节中枢区域的对应刺激点，刺之可调节大脑皮质神经的兴奋与抑制功能，起到镇静定志、宁心安神、平衡阴阳之功效，配合心、脾、肾穴可增强健脾补肾、宁心安神之效[22]。将揿针埋入上述穴位， 针具深入皮下能产生更强更持久的良性刺激，从而更有效推动经络气血的有序运行，激发和促进相应脏腑功能，刺激神经肽进入中枢神经系统， 调控中枢神经功能，使神经递质恢复到平衡状态，从而缓解EC患者烦躁焦虑情绪，改善睡眠质量[23]。本次研究结果显示，治疗组患者的近期疾病控制率为89.58%，生活质量提高率为60.42%，均明显高于对照组(P<0.05)；治疗组治疗后和治疗后4周的PSQI评分、SAS评分均较治疗前明显降低(P<0.01)，对照组治疗后PSQI评分和SAS评分较治疗前降低(P<0.01)，但治疗后4周与治疗前基本相同(P>0.05)，提示催眠类西药疗效持续时间短，与施海燕等[24]报道类似，证实耳穴揿针治疗可缓解失眠患者的焦虑情绪，改善睡眠质量，促进心理健康，且无成瘾性和耐药性，疗效持续时间长。治疗组治疗后免疫系统功能指标CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均较治疗前及对照组明显升高(P<0.01)，CD8+含量较治疗前及对照组明显降低(P<0.01)，此结果与吕红琼等[25]报道一致，证实EC术后化疗影响患者免疫功能，T 细胞亚群中CD4+、CD4+/CD8+降低可导致机体免疫功能下降。在化疗期间两组患者均有不同程度的毒副反应，但治疗组的各种不良反应发生率均低于对照组(P<0.05或P<0.01)，与李志刚等[26]报道相似，提示扶正类中药汤剂辅助EC术后化疗能够减轻化疗毒副作用，提高生活质量。

综上所述，化嗝方联合耳穴埋揿针治疗EC术后化疗患者效果确切，具有明显的增效减毒作用，可增强机体免疫功能，提高生活质量，缓解焦虑情绪，改善睡眠障碍， 且疗效持续时间长。