扎来普隆对光觉、形觉等主观视觉功能的影响

臧克海，常 玮，李亚娟，刘峰舟,3，陈 涛,3，薛军辉,3

(空军军医大学： 1航空航天医学系航空航天临床医学中心， 2教育部航空航天医学重点实验室， 3西京医院空勤科，陕西 西安 710032)

随着新式战机的不断列装和实战化训练水平的提升，飞行人员疲劳已经成为限制航空兵部队战斗力生成的一个重要因素。执行任务前的充足睡眠或执行多批次任务间歇时的短暂高质量小睡，均可以有效解决飞行人员的疲劳问题。但是，由于任务压力、外场嘈杂环境等因素的干扰，飞行人员在接受突发或重大飞行任务、多批次任务间歇时很难获得良好的休息，由此易引发疲劳问题。疲劳会影响飞行人员的工作能力[1]，如何帮助飞行人员通过短暂高质量的睡眠消除疲劳并快速恢复似昼夜节律，是航卫保障工作关注的重要问题[2]。外军历次重要战争和军事行动表明，在军事任务中适量合理地应用兴奋药与催眠药，是改善睡眠、缓解疲劳并提高应急作业能力的有效方式[3]。非苯二氮卓类催眠药物不影响健康人的正常睡眠生理结构，而且次晨无残留效应，不易产生耐药性和药物成瘾性，具有客观的军事利用价值。目前国内临床常用的非苯二氮卓类药物有唑吡坦、艾司佐匹克隆、扎来普隆等，其中扎来普隆口服吸收快、代谢半衰期短、副作用小[4]，可缩短入睡潜伏期[5]，有助于提高人员在高压负荷下的睡眠质量[6]，与其他催眠药物相比，更加满足我军飞行人员的实际需求。但由于镇静催眠药具有后遗效应，有可能产生视觉相关的不良反应[7]，继而会威胁飞行安全。因此，在对飞行人员使用镇静催眠药前，必须先完成药物的飞行安全评估。鉴于此，为保证飞行安全，本试验拟探究服用常规药量(10 mg)的扎来普隆后，不同服药时间下视觉功能是否受到药物影响，同时探索服用扎来普隆后的安全放飞时机，为未来制定战时应急状态以及似昼夜节律紊乱状况下我军飞行人员的合理用药方案提供试验依据。

1 对象与方法

1.1 对象

健康男性青年15名，年龄20～29(平均23.3± 3.2)岁。排除一切影响视觉功能的器质性疾病、眼部活动性炎症及不能配合检查者，最佳矫正视力≥1.0。所有被试者均具有良好午睡习惯，并在试验前1周保持规律作息，禁止服用影响中枢神经的药物和饮品，在正式试验前均熟悉掌握所有试验流程以及检测仪器。

1.2 方法

1.2.1 实验设计 15名健康男性，采用随机双盲的给药设计，在2次试验中交叉服用扎来普隆10 mg和安慰剂(前后相隔3 d)，考虑到药物的药效学特点，为被试人员预留2.5 h的睡眠时间，并于服药后3、4、5 h分别开展1次主观视觉功能评估。扎来普隆分散片(商品名：云安)以及安慰剂(除了扎来普隆有效成分外，其余如包装、外观、辅料配比等均与扎来普隆分散片一致)均由三门峡赛诺维制药有限公司提供，药品批号为国药准字H20040035。试验内容包括视力、主观快速暗适应及夜间视力、对比敏感度(contrast sensitivity, CS)以及立体视觉评估、临界闪光融合频率(critical flicker fusion frequency, CFF)。

1.2.2 视力检测 视力检测使用的标准视力表(上海科技出版社)视标为E形，检查距离为5 m。在标准亮度检查室内，由同一检查者用5分记录法记录被试者左眼和右眼视力。

1.2.3 主观快速暗适应及夜间视力检测 采用YJS-Ⅱ暗适应检查仪进行检测。被试者先进行主观快速暗适应检测，试验步骤为：在被试者完成明适应(亮度为573 cd/m2，2 min)后进行暗适应(亮度为5.73 cd/m2)检查，记录被试者成功认出随机出现的“=”或“+”的时间(正常值≤60 s)，此即为主观快速暗适应检查时间。嘱被试者休息5 min，而后进行夜间视力检测，试验步骤为：在被试人员完成明适应(亮度为573 cd/m2，2 min)后记录被试人员于60 s内能看到的E字视力表最小视标行，即为夜间视力(亮度为57.3 cd/m2)，同时记录看到最小视标行所用时间(s)。被试者在随机服用10 mg扎来普隆或安慰剂后主观快速暗适应、夜间视力在规定时间内(60 s)均可达到正常水平，满足我军对飞行人员安全放飞的标准，考虑到我军尚无对飞行人员应用精神药物的实际经验，为保证飞行安全，本试验将测试用时作为分析指标，进一步探索服用扎来普隆对主观快速暗适应以及夜间视力的影响。

1.2.4 CS检测 利用MonPackONE型视觉监视系统测量CS。本实验设定环境亮度为57.9 cd/m2，环境适应时间为5 min，检测空间频率为0.6、1.1、2.2、3.4、7.1、14.2 c/d。测试共计3次，每次间隔为5 min。取3次测量后不同空间频率下各自得分的算术平均值作为最终结果。

1.2.5 立体视觉检测 利用T6/ASJ-1-01型深度觉计进行立体视觉功能的检测。测试距离为6.0 m，被试者双目与仪器保持同一水平高度。先将参照标杆从初始位置(0 mm处)沿立体坐标轴x轴方向的轨道任意移动到某一位置，要求被试者在3 min移动目标标杆(二者轨道相互平行，间距为10 cm)，尽可能与参照标杆处于同一垂直平面，记录两个标杆相对各自初始位置的距离，二者距离的差值(mm)即为立体视觉功能的检测指标。

1.2.6 CFF检测 利用BD-II-118型闪光融合频率仪进行CFF检测。设定亮点颜色为红色，背景光为白色，亮黑比1∶1，亮点光强度1毫流明。以↑和↓两种调频方式进行测试：↑为低频到高频，↓为高频到低频。按↑↓↑↓↑↓的顺序，总共测试6次，取算术平均值作为最终结果。

1.2.7 统计学分析 所有数据使用SPSS 22.0软件进行分析，对服用扎来普隆和安慰剂后各项视觉功能参数值进行正态性检验，若符合正态分布，采用配对t检验进行比较；若不符合正态分布，采用Wilcoxon符号秩检验进行比较。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 服用扎来普隆对被试者视力的影响

服药后3、4、5 h扎来普隆组和安慰剂组的左眼视力、右眼视力差异均无统计学意义。结果表明，自服药后3 h起，扎来普隆对视力无不良影响(表1)。

表1 扎来普隆对被试者视力的影响

2.2 服用扎来普隆对被试者暗适应能力(主观快速暗适应及夜间视力)的影响

服药后3、4 h 扎来普隆组和安慰剂组的主观暗适应用时差异无统计学意义，服药后5 h扎来普隆组的主观暗适应用时短于安慰剂组，差异有统计学意义(P=0.038)，由于被试人员在两次试验中随机交叉服用10 mg扎来普隆和安慰剂(前后相隔3 d)，并且试验当中被试人员看到的测试内容是随机出现的，故而这种差异无法用学习效应解释。服药后3、4、5 h扎来普隆组和安慰剂组的夜间视力用时差异无统计学意义。结果表明，自服药后3 h起，扎来普隆对主观暗适应及夜间视力无不良影响，对暗适应能力还有一定的增强效果(表2)。

表2 扎来普隆对被试者暗适应能力的影响 (n=15， s，

2.3 服用扎来普隆对被试者CS的影响

服药后3 h扎来普隆组与安慰剂组在0.6 c/d空间频率下的CS有统计学差异(n=15，P=0.035)，但其结果在正常范围内，扎来普隆并未导致该服药时段0.6 c/d空间频率下的CS异常。从对比敏感度函数(contrast sensitivity function，CSF)曲线上看，服药后3、4 h扎来普隆可造成不同空间频率下CS的轻微下降，此差异在服药后5 h恢复，但该差异没有统计学意义，且所有指标都在正常值范围内，并未造成对比敏感度发生异常改变。结果说明，自服药后3 h起，扎来普隆对CS无不良影响(图1)。

A：服用扎来普隆后3 h的CSF；B：服用扎来普隆后4 h的CSF；C：服用扎来普隆后5 h的CSF。CS：对比敏感度；CSF：对比敏感度函数。图1 服用扎来普隆后不同时间被试者CSF

2.4 扎来普隆对被试者立体视觉、CFF的影响

服药后3、4、5 h扎来普隆组和安慰剂组的立体视觉距离差值、CFF差异均无统计学意义。结果表明，自服药后3 h起，扎来普隆对立体视觉以及CFF无不良影响(表3)。

表3 扎来普隆对被试者立体视觉、CFF的影响

3 讨论

本试验探索了单次服用10 mg扎来普隆并经过2.5 h充分睡眠，于服药3、4、5 h后药物对视力、暗适应、夜间视力、CS、立体视觉以及CFF等视觉功能的影响。结果表明，单剂量服用10 mg扎来普隆，自服药后3 h起对光觉、形觉等主观视觉功能无不良影响。

昼夜节律紊乱、睡眠不足或质量不佳，都可导致飞行人员疲劳，进而造成视力下降、注意力不集中[8]、反应减慢、记忆力减退[9]等问题，严重影响飞行人员的工作效率和飞行安全[10]。应用精神药物调节飞行人员生理状态，已经成为各国军队战时保持和提高飞行人员的战斗能力的重要举措[11-12]。飞行人员在执行任务时心理应激负荷重，此时应用催眠药物可帮助飞行人员缩短入睡潜伏，提高睡眠质量。扎来普隆的药物半衰期(T1/2)为1 h[13],明显短于唑吡坦(T1/2为1.4～3.8 h)、佐匹克隆(T1/2为3.5～5 h)等同类催眠药物。在药效相似时，扎来普隆的药物后遗效应亦低于唑吡坦[14]和佐匹克隆。常规单剂量服用扎来普隆对认知操作能力[15]、驾驶能力、前庭功能[16]、抗荷能力无明显不良影响[17]。鉴于扎来普隆具有口服吸收快、代谢半衰期短、副作用小、催眠效果好等特点，与其他催眠药物相比，更加能满足我军飞行人员的实际需求——既能获得高效短暂睡眠快速恢复疲劳，又能在最短时间内恢复工作能力。早期研究发现，在单次服用60 mg扎来普隆后，会出现暂时性视力下降(发生率11.7%)[18]。单次服用10 mg扎来普隆时未出现视力下降或其他视觉功能受损的情况，且与安慰剂相比，其余不良反应没有显著差异。由于药物吸收和代谢快，服用扎来普隆引发暂时性视力下降的机制不甚清晰，建议在服用高剂量扎来普隆后不要立即工作[19]。由于目前服用扎来普隆的推荐剂量为单次10 mg，基本不会造成对视觉功能的不良影响。然而军事飞行工作性质特殊，为确保安全性，开展服用10 mg后对视觉功能影响的研究仍然十分必要。

视觉功能学评价指标主要包括视力、视野、屈光、暗适应、CS、立体视觉等。视力在一定程度上可反映人眼辨别细微事物的能力。飞行人员经常要在夜间执行任务，正常的夜间视觉功能是维持飞行安全的重要保证。CS反映了人眼在不同对比度条件下，分辨不同空间频率目标的能力，能够较为全面地反映被试者的形觉功能。立体视觉是双眼感知物体在三维空间中相对位置(高低、远近等)的能力。飞行人员在执行空中加油、编队飞行、悬停式营救等任务时，都需依靠立体视觉判断自身和周边物体的空间位置。CFF可一定程度上反映视觉疲劳状况[20]。鉴于此，本试验最终选择视力、暗适应及夜间视力、CS、立体视觉以及CFF作为评价指标，探究扎来普隆对飞行相关视觉功能的影响。考虑到未来药物应用的实际意义在于让飞行员在用药后获得短暂而高效的休息，试验过程中为被试人员预留了约2.5 h的休息时间，并将开始测试的时间定为服药后3 h。试验结果表明，正常人服用10 mg扎来普隆自服药3 h起对主观视觉功能没有不良影响，这为摸索飞行人员服用扎来普隆后的最短安全工作时机，制定我军飞行人员战时应急状态以及似昼夜节律紊乱状况下合理用药方案提供了数据支持，也为更新与飞行安全相关的新型视觉功能评价系统提供了参考方案。