胱抑素C、尿白蛋白-肌酐比值与妊娠期高血压疾病肾损伤的相关性研究

陈倩，周瑞娴，郭海香，朱丽，周幼芳，陈玉婷，华建江

妊娠期高血压疾病(hypertensive disorder complicating pregnancy，HDP)是妊娠期所特有的一种原因不明、累及多系统的极为严重的疾病，严重影响母婴健康[1-2]，肾脏是妊娠期高血压受累的主要器官之一。胱抑素C(cystatin C,Cys-C)能精确反映肾小球滤过功能[3]，尿蛋白质水平检测是反映肾脏功能损伤的敏感标志之一，24 h尿蛋白定量是较准确而传统的测定尿蛋白的方法，但影响因素较多，尿白蛋白-肌酐比值 (albumin-creatinine ratio,ACR)能消除影响因素从而较准确地反映 24 h尿蛋白定量，因而更能准确地诊断出肾损伤[4]。本研究通过测定血清Cys-C水平、尿ACR、24 h尿蛋白定量，分析Cys-C水平、尿ACR在妊娠期高血压疾病肾损伤及母婴结局中的预测价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2019年7月至2021年6月在深圳市中西医结合医院住院的HDP患者58例(按诊断标准分组：子痫前期组28例，重度子痫前期组30例)，选择同期住院的正常孕产妇32例作为对照组，各组研究对象年龄、分娩孕周的差异均无统计学意义(P>0.05)。均为单胎初产妇，既往无特殊病史，病历资料均完整，自愿参加本次研究，并经过本院医学伦理委员会的批准。

1.2 研究方法

抽取孕妇外周静脉血5 mL，采用免疫比浊法测定血清胱抑素c(Cys-C)；次晨随机留取清洁的中段尿10 mL，以1 500 r/min的速度离心10 min，取上清液，采用日立公司生产的DCA2000型自动分析仪检测尿白蛋白(albumin，ALB)、尿液肌酐(serum creatinine，Cr)，计算ACR；记录24 h尿液总量，采用免疫比浊法测定24 h尿蛋白定量；分析Cys-C、ACR与24 h尿蛋白的相关性；

1.3 比较HDP各组孕产妇不良妊娠结局的发生率

包括围生期并发症(胎盘早剥、产后出血)；围生儿不良结局(胎儿窘迫、早产儿、新生儿窒息(新生儿Apgar评分1～5分钟≤7分)。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 一般资料

HDP患者58例，其中子痫前期组28例，重度子痫前期组30例，两组年龄分别为(26.5±0.4)岁、(28.3±0.3)岁，孕周分别为 (37.5±0.2)周、(34.2±0.3)周；对照组32例，年龄(29.1±0.5)岁，孕周(38.4±0.3)周。两组相比差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 3组血清Cys-C、尿白蛋白、尿肌酐、ACR、24 h尿蛋白比较

子痫前期组和重度子痫前期组Cys-C、尿白蛋白、尿肌酐、ACR、24 h尿蛋白水平均大于对照组(P<0.05)。重度子痫前期组Cys-C、尿白蛋白、尿肌酐、ACR、24 h尿蛋白水平大于子痫前期组(P<0.05)，差异均有统计学意义。详见表1。

表1 3组血清Cys-C、尿白蛋白、尿肌酐、ACR、24 h尿蛋白比较

2.3 3组血清Cys-C、ACR、24 h尿蛋白水平与HDP相关性

血清Cys-C、ACR、24 h尿蛋白水平与HDP病情的严重程度均呈正相关(r=0.639、0.698、0.792，P<0.05)。

2.4 3组不良孕产分娩后不良母婴结局

比较3组不良母婴结局，随着尿蛋白升高，不良妊娠结局包括胎盘早剥、产后出血、胎儿窘迫、早产、胎儿生长受限(fetal growth restriction,FGR)，新生儿窒息发生率逐渐升高，子痫前期组和重度子痫前期组与对照组比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 3组孕妇妊娠不良结局比较[例(%)]

2.5 血清Cys-C水平、随机尿ACR与妊娠不良结局相关性

经Spearman相关分析，血清Cys-C水平、随机尿ACR与妊娠不良结局呈正相关(r=0.657，0.634，P<0.05)。

3 讨论

HDP是孕产妇和围生儿发病率及死亡率升高的主要原因之一，其发病机制复杂，病理生理改变多样，基本病理生理变化是全身小血管痉挛，内皮损伤和局部缺血[5]，肾脏可作为反映这一变化的窗口，肾损害是判断HDP严重程度的重要指标之一[6]。传统的血清学指标如肌酐、血尿素氮等可有效评价患者肾功能，但由于肾脏代偿功能较为强大，这些指标在肾功能受损早期升高不明显，而仅当肾脏滤过率降低至50%时，相关指标才能被检测出异常，可能会错过最佳治疗时机[6-7]。Johns SE等[8]研究认为，HDP患者发生肾损害早期阶段一般无特征性临床症状，肾功能生化检查也处于正常水平。妊娠期妇女表现出过度的炎症反应导致肾小动脉硬化，肾血流动力学发生异常，肾小球滤过率下降，肾小球及肾小管缺血坏死[9]。因此，对妊娠期肾功能的变化要引起足够的重视，选择理想的肾损害诊断指标，对妊娠期高血压疾病肾损害的诊断和治疗有重要的意义。

Cys-C是半胱氨酸蛋白酶抑制剂，相对分子质量小，在机体中的生成速度相对稳定，肾脏是Cys-C唯一的滤过和代谢器官，主要由肾小球滤过决定，几乎完全由肾小球自由滤过，在肾脏的近曲小管被重吸收到肾小管上皮细胞和肾脏的间质细胞组织中，并被充分降解清除，而不返回血液中[10-11]，且不受性别、肌肉含量、进食状态等个体因素以及肿瘤、免疫性疾病、内分泌疾病等多种病理因素的影响[12]，而肾小管并不重吸收和分泌Cys-C[13-14]，因此，Cys-C在机体血液中浓度相对恒定，其血清中的浓度水平能精确反映肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)[15]，是反映早期肾损害的有效指标[16-17]。当肾小球有轻微的损伤时，肾小球滤过功能障碍，血液中Cys-C浓度就会迅速地升高，为肾功能损伤特别是轻微和早期受损病变中肾小球滤过功能的变化提供了快速、精确而又简单的方法，敏感性和特异性极高。研究发现，在肾功能轻度损伤早期，肾小球滤过率仍处于正常范围时，即可出现血清Cys-C水平明显升高[18]。同时，Cys-C作为最主要的内源性组织蛋白酶抑制剂，在血管壁蛋白酶与抗蛋白酶活动的平衡中起着重要作用，当血管壁损伤、氧化应激时，炎性细胞因子增加，刺激多种组织蛋白酶的过度表达，血清Cys-C水平增高，通过提高与同型半胱氨酸(Hcy)水平，增强机体的氧化应激、一氧化氮途径，损伤微血管的内皮细胞，是反映血管内皮损伤、氧化应激的敏感指标[19-20]。

本研究结果显示，HDP组Cys-C水平高于对照组，说明HDP患者存在Cys-C水平升高现象， Cys-C水平随HDP患者病情加重而升高，与陈婷婷等[21]的研究结果一致。

正常情况下，由于肾小球滤过和肾小管的重吸收，尿中的蛋白量甚微。在妊娠期间，随着孕周增加，全身血容量增加，肾小球高灌注，尿蛋白的排泄量增多，出现生理性蛋白尿，但蛋白量少[22]。妊娠期高血压疾病，由于肾小动脉痉挛，肾血流量减少，肾脏缺血缺氧，血管壁通透性增加，出现大量蛋白尿[23]。本研究发现，随着尿蛋白水平增高，围产儿不良结局发生率增加，和围产儿不良结局密切相关，由于大量蛋白流失，母体在低蛋白血症的刺激下合成大量脂质及脂蛋白，致使胎盘血管形成动脉粥样硬化和微血管血栓形成，胎盘灌注不足导致胎盘绒毛广泛坏死、栓塞，致使母胎养分及氧的交换发生障碍，最终导致不良围产儿结局[24-26]。

24 h尿蛋白定量是较准确而传统的测定尿蛋白的方法，是诊断和衡量妊娠期高血压疾病病情严重程度的重要指标[27]，长期以来被公认为是评价尿蛋白含量的“金标准”。然而，由于肾脏白蛋白排泄率有时间差异，受尿液浓度、尿量、标本的保存和处理、治疗以及患者依从性等影响，其常致尿蛋白定量测量结果不准确，且需多次检测，不仅增加患者的费用，还延长获取检验数据的时间，时效性较差，操作费时，临床应用受到一定的限制[28-29]。人体内生肌酐主要是通过肾小球滤过，其排泄率是相对恒定的，正常情况下或肾轻度受损时肌酐排出量是基本上保持恒定的。由于尿白蛋白与尿肌酐的排出量均受相同因素影响而产生波动，单独检测某一项指标会产生一定的片面性，而ACR消除了时间和尿液浓度、尿量等的影响，保持相对恒定，具有简单、方便、快速，患者依从性好等优点，能较准确地反映 24 h尿蛋白定量，可更准确地诊断出肾损伤[30]，近年来，国外学者推荐使用随机ACR代替24 h尿蛋白定量，并将它用于子痫前期的诊断[31]。

血清Cys-C水平和随机尿ACR升高与妊娠期高血压疾病患者不良妊娠结局有一定的关系，有望替代24 h尿蛋白定量，更为快捷、简便地评估子痫前期病情严重程度。临床上在重视血压和 24 h 尿蛋白监测的同时，更应重视对妊娠期高血压患者常规进行血清Cys-C水平和ACR监测，以便能更早发现肾脏损害情况，可以在一定程度上更快捷、方便地评估和判断妊娠期高血压病情严重程度。