妊娠合并血栓性微血管病的诊治进展

詹晓静，李博雅

血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy，TMA)是由各种原因所致的一组表型多样、以血小板减少、微血管病性溶血性贫血(microvascular hemolytic anemia，MAHA)和器官缺血损伤为特征的急性综合征。因妊娠期ADAMTS13活性下降这一特殊的生理变化，TMA易与重度子痫前期、子痫、HELLP综合征混淆,必须及时鉴别排除上述妊娠期特有疾病并采取适当的干预措施。TMA发病率低，但病情严重，属于罕见的产科急症，一旦考虑到TMA的可能，应在积极处理的同时立即启动多学科团队协同诊治[1]。

妊娠及产褥期的TMA包括血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)和非典型溶血尿毒综合征(atypical hemolytic uremic syndrome，aHUS)，罕见的有妊娠期恶性肿瘤相关的TMA个案报告[2]。本文将对妊娠合并TTP和aHUS的诊断及治疗进行综述。

1 血栓性血小板减少性紫癜

TTP是指一组微血管血栓出血综合征，主要临床特征包括微血管病性溶血性贫血、血小板减少、神经精神症状、发热和肾脏受累等。TTP发病机制为血管性血友病因子(von Willebrand Factor,vWF)的切割蛋白酶ADAMTS13的活性严重降低(<10%)。根据病因不同，TTP分为先天性TTP[亦称遗传性TTP(ADAMTS13自身抗体阴性)]和获得性TTP(ADAMTS13自身抗体阳性)。TTP如果不加以治疗，死亡率可高达90%[3]，及时识别并于早期进行特异性治疗,其死亡率可大幅降低至10%～20%[4]。

1.1 临床表现

经典的TTP “五联征”包括血小板减少、发热、神经系统异常、肾损害和溶血性贫血。血小板减少通常为中重度；发热程度不一，并不常见(24%)；神经系统症状(60%)，如轻度头痛、谵妄、精神错乱、性格改变、意识水平下降、视觉改变、失语症、四肢瘫痪、抽搐等，严重程度不同，并且血浆交换后常出现明显改善[5]；溶血性贫血可导致黄疸或尿液变黑。其他症状包括腹痛、恶心、呕吐或腹泻等胃肠道症状；还有“流感样”症状、胸痛、呼吸困难等呼吸系统症状。产科方面，可能出现胎死宫内，尤其是在妊娠中期[6]。完全符合“五联征”的TTP在临床上极为罕见，仅不到10%，预后较差。

1.2 实验室检查

① TMA常规检查：血小板减少至<100×109/L或下降幅度>25%；凝血功能大致正常；血红蛋白显著降低，网织红细胞升高；结合珠蛋白降低、间接胆红素升高、乳酸脱氢酶升高、外周血破碎红细胞>1%；Coombs试验阴性。② 血浆ADAMTS13活性、自身抗体检测和基因测序：血浆中ADAMTS13活性显著下降(<10%)。ADAMTS13活性测试方法多样，但通常需要较长时间，且只有少数的实验室可以检测。若检测到ADAMTS13自身抗体时应考虑获得性TTP。若ADAMTS13自身抗体检测阴性时，提示先天性TTP(Upshaw-Schulman综合征)，可检测到ADAMTS13等位基因的突变或缺失。③ 急性TTP患者有心脏缺血的风险(25%)，应进行心电图检查及心肌肌钙蛋白测量[5,7]。

1.3 TTP的妊娠期管理

1.3.1 既往有TTP病史的妊娠 在妊娠期和产后，监测ADAMTS13活性以及血常规，尤其是孕前ADAMTS13活性低于正常值的孕妇。先天性TTP、具有胎盘缺血征象的免疫介导TTP或血小板计数>50×109/L时，可考虑应用低分子肝素和小剂量阿司匹林预防血栓形成，定期行超声检查，监测子宫动脉多普勒血流[8]。

对有获得性TTP病史的女性建议避孕至临床症状至少消失6个月[9]，并在孕前和孕期密切监测ADAMTS13活性和/或IgG-ADAMTS13抗体。如果ADAMTS13活性显著下降，就在血浆置换基础上联用糖皮质激素或硫唑嘌呤。抗CD20(利妥昔单抗)疗法可以抑制抗ADAMTS13抗体的产生并使ADAMTS13活性正常化，一般用于产后，是否用于孕期应结合孕妇的病情权衡利弊，用于产后时应暂停哺乳[9]。

有先天性TTP病史女性再次妊娠，需预防性输注血浆以补充ADAMTS13水平，否则很容易复发。首次进行血浆置换时间为确认妊娠后，早孕期至少每2周1次、中孕期增加为至少每周1次，每次输液剂量为至少10 mL/kg。由于晚孕期发病风险最高，建议在37周内分娩，产后6周应持续进行血浆治疗并密切监测复发情况。

1.3.2 孕期首次发现的TTP 妊娠TTP急性期的主要治疗手段是紧急进行血浆置换[5,7-8]。一旦怀疑TTP应立即开始每天进行血浆置换，直到器官受累的相关症状缓解(如脑部表现、肾衰竭、肌钙蛋白水平升高、肠炎或胰腺炎引起的腹痛等)、血小板计数稳定恢复且停止溶血[7]。早期血浆置换对于改善妊娠结局至关重要，因此一旦考虑TTP，在明确ADAMTS13缺乏症之前应先开始血浆置换。但在开始血浆置换前应采集用于检测ADAMTS13的样品。

妊娠TTP急性期病情复杂、紧急，需要转诊到有条件的医疗机构的重症监护病房，并且由有经验的多学科团队共同管理。输注血小板会导致病情恶化，在治疗过程中应注意避免。

抗ADAMTS13抗体水平、“缓解”分析和基因测序可鉴别是否为先天性TTP。先天性TTP患者血浆置换效果显著，但是一旦停止血浆置换，任何明显的“缓解”都是暂时的，ADAMTS13活性通常在2周后恢复到10%，因此需要定期进行血浆置换(10～15 mL/kg)以维持临床缓解。

1.1 试验地概况 试验在山东省果树研究所金牛山试验基地进行，该基地属温带大陆性半湿润季风气候，雨热同季；年平均气温13 ℃，年降水量688.3 mm，年日照时数2 536.2 h，无霜期195 d；土壤为壤土，排灌条件良好。

产科方面，需要密切监护母胎情况，在母体和胎儿没有严重不良特征的情况下(包括高血压、蛋白尿以及神经、肾脏或心脏受累，尤其是肌钙蛋白水平升高)，可考虑继续妊娠。即使定期进行血浆置换，TTP在妊娠晚期仍可能出现复发和恶化，所以在达到临床缓解的情况下，也应在妊娠36～37周分娩，并在产后继续进行血浆治疗。

2 非典型溶血尿毒综合征

aHUS是指以血小板减少、微血管性溶血性贫血和肾衰竭为特征的TMA，79%发生于产后[10]，可发展为终末期肾病，预后极差[11-12]，妊娠相关aHUS主要是指补体介导的原发性aHUS。据对抗C5人源化单克隆抗体依库丽单抗(eculizumab)有无应答，aHUS分为eculizumab反应型和eculizumab耐药型。

2.1 临床表现

aHUS表现为多系统性疾病，具有诊断TMA所需要的血小板减少症、微血管性溶血和以下一种或多种表现：肾功能不全、神经系统症状或胃肠道症状。肾脏损害很常见，表现为蛋白尿、血尿、高血压和氮质血症。蛋白尿多为轻度，少数为肾病型蛋白尿。高血压通常较为严重[13]，肌酐升高、肾小球滤过率下降，大多数患者需要肾脏替代治疗。20%的患者可出现肾外表现，如神经系统症状包括感觉改变、局灶性神经系统体征或癫痫发作；偶见胃肠道症状如腹泻、恶心、呕吐和腹痛。临床表现取决于微血管损伤和血栓形成的程度以及各器官系统的缺血性损伤。5%的患者中可出现多器官受累的灾难性表现。aHUS可以出现在任何年龄，在20%的病例中是急性发作。

2.2 实验室检查

常表现为溶血性贫血(血红蛋白<10 g/dL)、血小板减少(血小板计数<150×109/L)和肾功能受损，还需检测补体调节因子和裂解产物补体C3、C5浓度。可通过以下检查排查其他类型妊娠相关TMA：① 典型溶血性尿毒综合征(haemolytic uraemic syndrome,HUS)：粪便培养、检测血清Stx和抗脂多糖抗体；② TTP：测定ADAMTS13活性(<10%)；ADAMTS13抗体(+)；③ 继发因素：子痫前期、HELLP综合征、大量失血。此外还需注意妊娠的合并因素如自身免疫性疾病、肿瘤、感染、药物、移植等。产后原因不明的急性肾损伤可进行肾脏活检。应当对产后诊断为aHUS的患者进行基因检测，以明确补体系统中的基因突变[14]。补体介导的HUS相关的几个基因突变的遗传测试包括CFH、CD46(膜辅因子蛋白MCP)、CFI、C3、CFG、CFHR1、CFHR3、CFHR4、CFHR5，罕见如非补体系统基因：血栓调节蛋白(THBD)、纤溶酶原(PLG)和二酰基甘油激酶(DGKE)。

2.3 诊断

在诊断TMA的基础上，排查TMA其他类型及病因，同时检测补体及其调节因子、裂解产物、相关基因，寻找aHUS发病的直接证据，确诊依靠补体系统血清学证据和基因检测。

2.4 aHUS的妊娠期管理

2.4.1 支持治疗 严重贫血者予以输注红细胞治疗。对于血小板计数<10×109/L、与活动性出血相关的血小板减少、或接受侵入性治疗的患者，需要输注血小板治疗。及时纠正水电解质紊乱。必要时行肾脏替代治疗，并避免使用肾毒性药物。对高血压予适当的药物降压。

2.4.3 依库丽单抗 是一种人源化单克隆IgG抗体，即补体抑制剂，可与补体蛋白C5结合，从而防止裂解为C5a和C5b，阻止C5b的形成会阻止补体级联的继续和C5b-9(膜攻击复合体)的形成。依库丽单抗是治疗并预防补体介导aHUS复发的首选干预措施[16]，可显著降低死亡率，一旦补体系统基因突变确诊，可立即使用[15]。依库丽单抗可用于补体介导的妊娠相关aHUS的治疗[17]，与血浆置换相比，其治疗效果更好[13]。

2.4.4 产科方面 妊娠期aHUS发病率低，多数发生于产后。Gaggl M等[12]通过预防性血浆置换治疗前瞻性地跟踪了4例aHUS妇女的9次妊娠(1次产后aHUS、1例胎死宫内、 7次正常妊娠)，该研究表明了aHUS妇女成功妊娠的可能。

3 妊娠及产褥期TMA的管理

因ADAMTS13酶活性在妊娠期间可降低，尤其是在合并重度子痫前期及子痫患者中，故要注意鉴别排除HELLP综合征，对出现TMA的孕妇，应在对其病史、临床表现、体格检查、TMA相关实验室检查(包括补体系统)、受累器官功能等进行全面评估和分析的基础上，进行早期识别和积极的治疗。TMA通常病情危重，因此早期识别和治疗非常重要。对于任何出现血小板减少或血小板计数虽然在正常范围内，但急剧下降的患者，应高度警惕TMA。由于一些检查可能需要较长的时间才能出结果，需要强调不能为此而延误治疗。妊娠及产褥期TMA诊治流程图见图1。

图1 妊娠及产褥期TMA诊治流程图(改编自参考文献[4-6,8])

综上所述，妊娠及产褥期TMA发病率低，但病情危重，与孕产妇并发症发病率、死亡率及围产儿死亡率密切相关。对于HELLP综合征的产妇，当分娩后临床症状和实验室检查结果未好转时，应考虑到TMA的可能。分娩后72 h血小板减少进一步恶化提示TTP可能，而血肌酐明显升高对aHUS更具特异性。能够考虑到TTP或aHUS的可能是避免延迟治疗的基础，妇产科医生通常在处理这些疾病的第一线，一旦考虑到TMA的可能，应在积极处理的同时立即启动由产科、新生儿科、血液科、麻醉科、肾内科和风湿免疫科等多学科组成的团队共同诊治，才能最有效地保障母儿安全。