奥氮平联合高频重复经颅磁刺激治疗残留型精神分裂症的临床分析

陈云郁，王国民，倪燕飞

根据2016年全球精神分裂症负担报告显示，尽管精神分裂症的发病率低，但对中等收入家庭负担较重[1]。残留型精神分裂症主要表现为以“阳性症状”为主的活动期缓解转向以“阴性症状”为主的非特征性表现[2]。非典型抗精神病药物能够改善整体症状，且安全性高，但也存在对体质量、糖脂代谢、催乳素等的影响[3]。重复经颅磁刺激（rTMS）能够调节神经递质的释放和胶质纤维酸性蛋白的合成，促进神经胶质网络平衡，起到治疗作用[4]，在抑郁症、睡眠障碍、脑瘫等领域广泛使用，同时也提供了一种精神分裂症的辅助治疗手段[5]。本研究探究高频rTMS 对残留型精神分裂症的阴性症状和治疗效果的影响，现将结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 纳入和排除标准 纳入标准：（1）符合国际疾病分类第10 版（ICD-10）残留型精神分裂症的诊断标准[6]；（2）阳性与阴性症状量表（PANSS）评分≥60 分，阴性症状因子分≥20 分，阳性症状因子分＜24 分；（3）近2 周阴性症状评分改善＜10%；（4）使用非典型抗精神病药物剂量稳定至少2 周；（5）同意参加本次研究，并由患者（或家属）签字确认。排除标准：（1）存在严重神经系统疾病或躯体障碍者；（2）有酒精、药物依赖史者；（3）1年内接受无抽搐电休克治疗者；（4）妊娠期或哺乳期妇女；（5）有金属植入物者。

1.2 研究对象 选取2019年12月至2020年12月浙江省衢州市第三医院普通精神科病房住院的符合入组标准患者80例作为研究对象，利用随机数字表法分为观察组和对照组，每组各40例。本研究已获得本院伦理委员会审核批准（编号201907008）。

1.3 治疗方法 两组均给予奥氮平（规格：10 mg/片，Eli Lilly and Company，H20020004），10 mg/次，1 次/d。观察组采用高频rTMS 方式，选择武汉依瑞德有限公司生产的CCY-1A 型磁场刺激仪作为治疗工具。患者取坐位，戴好帽状治疗体，治疗师将探头对准患者左侧前额叶背外侧，选择治疗频率10 Hz，刺激强度110%MT，间隔20 s，刺激时间1 s，持续20 min，1 次/d，连续治疗10 次。对照组采用安慰对照，具体操作同观察组，但采用伪经颅磁刺激，即不进行实质的皮层刺激，选择的频率、强度、治疗间隔和疗程严格同观察组。两组患者在治疗期间原有治疗药物种类及剂量如常，若出现入睡困难、精神不振、焦虑等症状，要临时处理。治疗2个月。

1.4 观察指标（1）PANSS的阴性因子[6]：于治疗前、治疗结束时和随访2个月后给予阴性因子评估，该量表共7个项目，每个项目分数1 ～7 分，总分7 ～49 分，分数越高代表阴性症状越严重。（2）阴性症状评定量表（SANS）[7]：于治疗前、治疗结束时和随访2个月后给予SANS评估，该量表共“情感平淡或迟钝”、“思维贫乏”、“兴趣/社交缺乏”、“注意障碍”和“意志缺乏”5个项目，24个问题，每个问题按照严重程度分0 ～5 分，整体得分越高代表阴性症状越严重。（3）疗效[8]：根据SANS 减分值将效果分为治愈、显效、有效和无效，SANS减分值=（治疗前SANS 总分-治疗后SANS 总分）/治疗前SANS 总分×100%。治愈：临床症状完全消失，生活完全正常不受影响，SANS减分值超过75%；显效：临床症状基本消失，生活基本不受影响，可与他人正常交流，思维顺畅，SANS减分值50%～74%；有效：临床症状有所减轻，思维意识改善，SANS减分值25%～49%；无效：临床症状无明显改善或恶化，无法正常进行社交，SANS 减分值不足25%。

1.5 统计方法 采用SPSS 18.0 统计软件进行分析，计量资料采用均数±标准差表示，组内对照采用配对t 检验，组间采用独立样本t 检验；计数资料采用频数（率）表示，组间比较采用2检验；等级资料采用非参数检验中的Ridit 法。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较 两组性别、年龄、病程、吸烟史及教育程度差异均无统计学意义（均P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组基线资料比较

2.2 两组阴性症状比较 治疗前，两组PANSS 阴性因子和SANS 总分差异无统计学意义（均P ＞0.05）。治疗结束时，两组PANSS阴性因子评分与治疗前差异均无统计学意义（均P ＞0.05），两组间差异亦无统计学意义（均P ＞0.05）；观察组SANS总分低于对照组（P＜0.05）。随访2个月后，观察组PANSS评分和SANS 总分均低于对照组（均P＜0.05），见表2。

表2 两组PANSS 阴性因子和SANS 总分比较 分

2.3 两组疗效比较 两组治效差异有统计学意义（U=3.860，P ＜0.05），见表3。

表3 两组治疗效果比较 例（%）

3 讨论

残留型精神分裂症是精神分裂症急性向慢性转变的一种类型，一方面患者幻觉、妄想等阳性症状趋于稳定，另一方面阴性症状占据患者五维症状的主要表现形式，情感迟钝、快感缺失、意志薄弱等表现更加明显[9]。传统经典的抗精神病药物带来较多的不良反应，现已成为二线用药；而非典型抗精神病药物，如奥氮平，其有效性和安全性均经大量临床试验证实。卢梅等[10]研究发现，非典型抗精神病药物能够显著改善PANSS 整体评价以提高治疗效果，同时可以降低体内肿瘤坏死因子 水平和白细胞介素13 水平。

目前认为rTMS 与额叶功能区的激活有关，同时可能参与神经元的功能调节，而精神分裂症阴性症状与额叶功能具有相关性[11]。Kozak 等[12]研究显示，短期rTMS 并未显著改善精神分裂症患者的情绪低落、意志薄弱等症状，对认知功能无显著影响；长期rTMS 治疗效果明确。

PANSS 量表主要对整体症状、阳性症状和阴性症状的评估[13]。本研究显示，随访2个月后，观察组PANSS 评分和SANS总分均低于对照组。这说明rTMS联合非典型抗精神病药物能够降低残留型精神分裂症患者短期阴性症状，这可能是因为rTMS 刺激局部与功能相关的远隔部位的功能，促进了额叶皮质功能区域性重建，通过调整频率、节律、治疗时间等产生一定感应电流，引起大脑新陈代谢的改变。

本研究显示，观察组有效率高于对照组，这说明了rTMS 联合非典型抗精神病药物通过稳定阴性症状，提高治疗效果。残留型精神分裂症存在一定的慢性炎症水平，孙祝平等[14]报道炎症程度与精神分裂症阴性症状显著相关。目前炎症水平与精神分裂症阴性症状的具体机制不明，可能与精神分裂症患者体内免疫激活有关，NF- B 途径激活单个核细胞分泌大量细胞因子，促进炎症的进展。有研究发现rTMS 降低炎症水平，可能是改善残留型精神分裂症患者阴性症状的一大原因[15]。

rTMS 联合奥氮平能够显著改善残留型精神分裂症患者的阴性症状，提高治疗效果，提高患者的社交能力。但本研究为小样本，存在一定局限性，有待增加样本量，来提高研究可信度。