预后营养指数与初诊症状性多发性骨髓瘤患者临床病理特征及无进展生存期的关系

陈冰融，舒文秀，乐静

多发性骨髓瘤（MM）是一类好发于老年人，起源于浆细胞的恶性肿瘤[1]。其特征是骨髓中恶性浆细胞的克隆性增殖产生单克隆性免疫球蛋白。症状性MM患者会存在骨质破坏、贫血、高钙血症、肾损害的“CRAB”症状[2]。营养状态是影响MM 患者预后的重要因素。MM患者营养状态可通过控制营养状况评分（CONUT）或预后营养指数（PNI）等进行评估，且现已证明，CONUT评分、PNI指数与肾脏恶性肿瘤、肺癌、NK/T 细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤等恶性肿瘤的预后密切相关[3]。然而，目前MM 患者无进展生存期（PFS）与PNI 指数之间的关系报道较少；因此，本研究对PNI指数与MM 患者临床病理特征及PFS 关系进行研究，报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集2015年1月至2018年12月宁波市医疗中心李惠利医院血液内科收治的160例MM 患者的临床资料，其中男95例，女65例。所有入组患者诊断标准符合国际骨髓瘤工作组（IMWG）的诊断标准[1-2]。

1.2 随访 以电话联系、查阅病历或门诊随访的形式对入组患者进行随访，每月随访1 次，随访开始时间为患者确诊时间，末次随访时间为2021年12月。采用PNI对患者全身营养状况和炎症指标进行综合评估，PNI=血清白蛋白水平+5×外周血淋巴细胞计数[4]，PNI ＜43.4 为营养不良。

1.3 观察指标 （1）患者临床病理特征：性别、年龄、是否合并高血压/糖尿病、身体质量指数（BMI）、血红蛋白、血肌酐、血乳酸脱氢酶、血清钙、外周血淋巴细胞绝对值（ALC）、外周血中性粒细胞绝对值（ANC）、外周血血小板绝对值（PLT）、血清白蛋白、血清球蛋白、血清总胆固醇、2-微球蛋白、M 蛋白亚型及ISS 分期等。（2）患者无进展生存情况：随访例数、随访时间、无进展生存时间（PFS）。（3）影响患者预后的危险因素：性别、年龄、是否合并高血压／糖尿病、血红蛋白、血肌酐、血乳酸脱氢酶、血清钙、BMI、是否伴有骨质破坏、骨髓浆细胞比例、M 蛋白亚型、2-微球蛋白、ISS分期、PNI指数、是否接受以蛋白酶体抑制剂为基础的化疗、是否接受以免疫调节剂为基础的化疗。

1.4 统计学处理 应用SPSS 25.0 统计软件进行处理。计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用秩和检验；计数资料以频数（百分比）表示，组间比较采用2检验或Fisher 确切概率法；采用Kaplan-Meier法行影响患者PFS的单因素分析，组间比较采用log-rank 检验；多因素分析采用Cox 比例风险回归模型。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PNI 与MM 患者临床病理特征的关系 PNI 的最佳截断值为43.4。以此为截点分为高PNI组（PNI≥43.4，n=68）和低PNI 组（PNI ＜43.4，n=92）。两组年龄、BMI、血红蛋白、ALC、PLT、血清白蛋白、总胆固醇及ISS 分期差异均有统计学意义（均P ＜0.05）。见表1。

2.2 不同PNI 患者生存情况比较 所有患者均获得随访，随访时间为18（12，31）个月。低PNI 组和高PNI 组患者初诊后1、2、3年累计PFS 率分别分68.5%、27.2%、8.7%和83.8%、50.0%、25.0%。PFS 分别为16（10，25）、24（14，35）个月，差异有统计学意义（Z=11.587，P ＜0.05）。见图1。

图1 低PNI 组与高PNI 组MM 患者PFS 曲线

2.3 影响初诊MM 患者PFS 的单因素分析年龄、存在高血压/糖尿病、血红蛋白、血乳酸脱氢酶、2-微球蛋白、ISS分期、PNI指数、是否接受以蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米）为基础的化疗是影响患者PFS 的相关危险因素（均P ＜0.05）。见表2。

表2 影响MM 患者PFS 的单因素分析

2.4 影响初诊MM 患者PFS 的多因素分析 PNI 指数、是否接受以蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米）为基础的化疗是影响MM 患者PFS 的独立危险因素（均P＜0.05）。见表3。

表3 影响初诊MM 患者PFS 的多因素分析

2.5 不同ISS 分期PNI 患者生存情况比较 ISS I 期患者中，低PNI 组和高PNI组患者确诊后1、2、3年累计PFS率分别为66.7%、22.2%、11.1%和86.7%、43.3%、26.7%。PFS 分别为16（10，24）、19（14，39）个月，差异有统计学意义（Z=4.316，P ＜0.05）。ISS II 期患者中，低PNI 组和高PNI 组患者初诊后1、2、3年累计PFS 率分别为73.0%、45.9%、16.2%和83.3%、50.0%、22.2%。PFS 分别为22（11，33）、24（19，35）个月，差异无统计学意义（Z=2.324，P ＞0.05）。ISS III 期患者中，低PNI 组和高PNI 组患者初诊后1、2、3年累计PFS 率分别为65.2%、13.0%、6.5%和85%、55%、15%。PFS 分别为14（11，20）、24（13，34）个月，差异有统计学意义（Z=7.451，P ＜0.05）。见图2。

图2 低PNI 组与高PNI 组初诊MM 患者无进展生存曲线

3 讨论

MM 好发于老年患者，目前国际上多使用R-ISS分期、DS 分期等对患者进行危险程度分层，但仍存在局限性，故寻找新型预后指标尤其重要。近年来，PNI指数作为一种简单、客观的免疫营养状态评分逐渐引起临床医生的重视[5-6]。

本研究发现，低PNI 组和高PNI 组的血红蛋白、年龄、血清白蛋白、血清胆固醇等营养性指标存在显著差异。一项贫血与肺部恶性肿瘤关系的研究表明，在肺癌患者中，贫血的严重程度与PNI指数呈正相关，且患者较差的营养状况可促进贫血的发生[7]。有研究显示血红蛋白水平的高低会对CONUT评分产生一定的影响[8]。本研究中血红蛋白亦对PNI 指数产生影响。

本研究显示年龄、存在高血压/糖尿病、血红蛋白、血乳酸脱氢酶、2-微球蛋白、ISS 分期、蛋白酶体抑制剂的使用及PNI 指数是症状性MM 患者PFS 的相关危险因素。蛋白酶体抑制剂通过降解蛋白质20S 亚单位蛋白酶的活性，既可以抗破骨细胞的活性，又可以提高骨髓瘤细胞对化疗的敏感性[9]。有研究表明以蛋白酶体抑制剂为基础的化疗方案（如VCD 方案），起效迅速，且多数患者可通过2个疗程化疗后达到最佳疗效[10]。贫血是MM 患者常见的临床表现，骨髓瘤细胞浸润骨髓导致原始红细胞直接破坏、骨髓微环境的改变等均会抑制外周血血红蛋白。一项对1027例MM 患者的回顾性研究中，血红蛋白＜100 g/L 对PFS/OS 有预测作用[11]。本研究中，血钙与PFS无相关性，可能是入组患者中血钙异常者较少，仅10例（6.25%）。国内也有文献报道MM 患者高钙血症发病率较低，仅为8%～10.8%[12-13]，远低于国外发病率[14]，这可能与我国老年人普遍缺钙有关。多因素分析表明，PNI指数、是否接受以蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米）为基础的化疗是症状性MM 患者PFS 的独立影响因素。既往研究表明年龄是MM 患者PFS 的独立影响因素。该差异可能是由于样本存在偏倚或本研究纳入样本量较少的缘故。本研究进一步探讨了PNI 指数在不同亚组中的预后价值，结果发现对于ISS I 期、ISS III 期患者，高PNI 组患者比低PNI 组患者具有更长的PFS，在症状性MM治疗新阶段，临床医生应对患者的临床病理特征及营养指标结合，才能对患者的PFS 进行更准确的判断。

总之，PNI 指数所提示的免疫营养状态不佳是症状性MM 患者PFS 的独立预后因素。PNI 指数所提供的信息可以作为额外的预后影响因子来完善MM患者的预后分类，在对患者化疗前先行营养状况的改善。