腰椎术后椎管内与静脉应用类固醇激素的镇痛效果比较

杨慧恺，刘庆祖，王 龙，刘建恒，刘重阳，毛克亚，冯泽国

1 解放军医学院，北京 100853；2 解放军总医院第一医学中心，北京 100853；3 济宁医学院，山东济宁272000

术后疼痛是腰椎手术患者术后的常见问题，即使在通过手术解除了局部物理压迫之后，一些患者仍存在神经根性疼痛。研究表明，约40%接受腰椎手术的患者会经历持续、反复的术后疼痛，并且可能延长患者的住院时间，甚至发展为慢性疼痛[1]。慢性疼痛对患者术后功能恢复、心理健康和生活质量有许多负面影响，并且会增加阿片类药物的使用和医疗保健成本[2-3]。类固醇皮质激素因其强大的抗炎作用，通常被用于腰椎间盘突出患者局部或全身，在术前通过椎间孔注射等途径减轻局部疼痛或术后缓解急性疼痛，起到局部抗炎镇痛，减轻神经根粘连、水肿的作用[4]。但临床尚未就腰椎术后类固醇激素的使用方法达成共识。基于此，本研究对比硬膜外局部使用倍他米松与静脉输注甲泼尼龙琥珀酸钠两种目前临床应用较为广泛的腰椎术后类固醇激素用药方案，并采用倾向性评分匹配法得到均衡性较好的样本，以期更好地评价两种用药方案在真实临床环境中的效果。

资料与方法

1 研究对象 回顾性分析2019年1月- 2021年6月在解放军总医院第一医学中心接受腰椎微创经椎间孔椎体间融合术(minimal invasive posterior transfominal lumber interbody fusion，MIS-TLIF)患者的病历资料。所有患者均经影像学和临床症状确诊为腰椎间盘突出或腰椎管狭窄。本研究符合《赫尔辛基宣言》要求，所有家属均签署知情同意书。纳入标准：1)腰椎MIS-TLIF手术，年龄＞18岁，性别不限；2)围术期曾使用类固醇激素进行镇痛；3)ASA I ～ Ⅲ；4)体质量指数(body mass index，BMI)＜32 kg/m2。排除标准：1)病例数据不完整；2)患有可能影响神经组织的疾病；3)曾行脊柱手术；4)术中硬膜被打开；5)患有急性或慢性、局部或全身性的感染 (包括感染史) 或败血症，脊柱或身体其他部位存在活动性感染病灶；6)有长期口服或注射类固醇激素史；7)长期酗酒、滥用药物等。

2 手术方式和用药 患者均为MIS-TLIF手术。术前常规禁食水，术中均全麻气管插管后翻转体位，在俯卧位下完成手术。透视确定病变部位在体表投影并标记。腰部一侧多裂肌外侧纵切口，安装工作通道，通道下显露减压节段椎板、关节突。切除上下关节突和部分椎板，显露硬膜囊和神经根，保护神经，切除椎间盘，环状刮匙切除上下椎体终板。将切除的自体骨质剪碎后植于椎间，取1枚大小合适的PEEK材质Cage，装入自体碎骨后置于椎间。拧入同侧的椎弓根螺钉，安装固定棒，螺钉间纵向加压后拧紧螺钉钉帽。取出工作通道，冲洗伤口，撒入万古霉素，逐层关闭切口。A组：关闭切口前在减压后的神经根外侧放置1∶1稀释的倍他米松注射液2 mL浸泡过的凝胶海绵(2 cm × 2 cm)，后逐层关闭切口；B组：常规缝合切口，术后静脉输注甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg，2次/d，共计3 d。

3 两组患者的倾向性匹配方法 采用SPSS26.0统计学软件中的PSM模块进行倾向性匹配分析。匹配因素包括年龄、性别、BMI、病程长短、术前视觉模拟评分法(visual analogue scale，VAS)评分、术前功能障碍指数(oswestry disability index，ODI)、患病类型和糖尿病史。根据倾向评分值，A组与B组按照1∶1的比例进行最邻近匹配，匹配容差设为0.1。

4 观察指标 患者的性别、年龄、病程长短、BMI、患病类型、合并用药、既往病史、术前VAS评分、ODI等；主要结局指标为两组围术期VAS评分，次要结局指标包括两组围术期血糖波动、术后活动情况、术后并发症的发生情况、术后随访ODI变化、骨密度变化情况。

5 统计学分析 所有数据均采用SPSS26.0统计学软件进行分析，正态分布计量资料以±s表示，组间比较为成组t检验。非正态分布计量资料以Md(IQR)表示，组间比较采用非参数检验Mann-WhitneyU检验；同一组内治疗前后采用配对样本t检验或Wilcoxon秩和检验。计数资料采用例数(百分比)表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 两组一般资料比较 基于纳排标准，共有254例患者纳入本研究，其中A组102例，男性34例，女性68例，平均年龄(53.7±8.5)岁；B组152例，男性69例，女性83例，平均年龄(52.5±7.4)岁。两组术前VAS评分、患病时长、术前诊断、糖尿病患者占比比较，差异均有统计学意义(P＜0.05)。经过1∶1匹配后，两组各纳入96例患者，两组一般资料差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 PSM前后两组患者基线资料Tab. 1 Baseline characteristics of the two groups before and after PSM

2 两组围术期指标和VAS评分比较 术后3 d，两组平均VAS评分比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。A组术后首次下床时间短于B组(P=0.034)(表2)。两组围术期血糖变化差异无统计学意义(表2)，但对糖尿病患者的亚组分析结果显示，B组糖尿病患者用药后第2天和第3天血糖值明显低于A组(P＜0.05)(表4)，两组术后在院期间均未出现感染、神经损伤、脑脊液漏等相关并发症(表2)。

表4 两组糖尿病患者空腹血糖水平比较Tab. 4 Comparison of fasting blood glucose levels in diabetic patients between the two groups

3 随访情况 两组术后3个月采用门诊方式，其余各时间点均采用电话或微信方式随访，两组术后1周、1个月、3个月VAS评分差异均无统计学意义(P＞0.05)(表2，表3)。两组术后各时间点ODI较术前均有显著改善(P＜0.05)(表3)。两组术后3个月骨密度下降发生率的差异无统计学意义(P＞0.05)，但亚组分析结果显示，B组女性患者中骨密度下降发生率高于A组(5%vs18%，P=0.023)(表3)。术后3个月内根性疼痛发生情况，B组发生率高于A组(24%vs11%，P=0.023)(表3)。

表2 两组围术期相关指标比较Tab. 2 Comparison of perioperative effects between the two groups

表3 两组随访指标比较Tab. 3 Comparison of follow-up indicators between the two groups

讨 论

随着人口老龄化的加剧，腰椎疾病的发病率逐渐升高，手术率也在逐渐升高，疼痛作为腰椎手术后最常见的并发症之一，在术后早期严重影响患者的手术体验，对患者术后的功能恢复和情绪状况产生巨大的负面影响，导致患者长期处于焦虑、抑郁、疲惫的精神状态下，甚至会发展为慢性疼痛甚至腰椎术后综合征，极大影响患者术后的生活质量[5]。研究表明腰椎终板Modic改变和腰椎小关节骨关节炎是引起术后慢性腰痛的常见原因[6]。Modic Ⅰ型改变中白细胞介素-6、白细胞介素-8和前列腺素E2等炎性物质含量明显升高，同时炎性因子在骨关节炎的发病过程中也起着重要的作用[7]。糖皮质激素具有强大的抗炎作用：1)可以通过抑制前列腺素、白三烯等炎症介质的合成，从而抑制炎症反应[8]；2)通过抑制巨噬细胞表达炎性细胞因子，减轻炎症级联反应，降低脊神经根对炎症介质的敏感度[9]；3)通过抑制磷脂酶A2的活性，稳定细胞膜正常的脂质代谢，从而稳定细胞膜，减轻细胞水肿，进而减轻硬膜囊和神经根水肿，改善马尾神经血流状态，促进神经功能的恢复[10]；4)在术后早期通过抑制受损感觉神经的异常放电，阻止痛觉神经纤维的传导，抑制背根神经节异位放电和背根神经节神经元与交感神经节后纤维的偶联，抑制外周敏化[11]，同时抑制脊髓背角神经元的兴奋性和胶质细胞的活化，减轻中枢敏化[12]；5)局部用药可以最大程度地抑制术后神经根周围的炎症反应、血流再灌注引起的损伤以及受累神经根的充血水肿[13]，减少炎症反应引起组织局部纤维化，椎管、硬膜囊、神经根周围纤维组织增生导致的疼痛复发，减少手术区域毛细血管、成纤维细胞的增生，延缓肉芽组织生成，减少术区粘连和瘢痕组织形成[14]，改善患者的远期预后。

本研究发现，术后早期局部使用类固醇激素相比全身用类固醇激素表现出VAS下降的趋势，但差异无统计学意义。在术后第7天及后续随访中两组VAS差异无统计学意义，这与既往报道的研究结果基本一致。表明术后早期局部类固醇激素在术区药物浓度较高，可以更好地发挥其局部抗炎、镇痛效果。在术后功能恢复方面，本研究中两组患者ODI差异无统计学意义，而局部用药组术后首次下床活动时间早于全身用药组，既往研究也得到了相同的结论[15-17]，可能是由于类固醇激素的局部作用使得术后早期被牵拉的神经根和硬膜囊得到了较好的保护，局部炎症反应的发生在术后早期得到较好的控制[18]，在一定程度上也阻止了急性疼痛向慢性疼痛的转变[19]。这也与局部用药组术后根性疼痛发生率较低的结果一致[20]。本研究中针对糖尿病患者的亚组分析显示，相比于静脉注射甲泼尼龙琥珀酸钠，局部施用倍他米松引起糖尿病患者血糖升高的幅度更大。Kim等[21]的一项研究也显示糖尿病患者硬膜外注射高剂量曲安奈德后空腹血糖和餐后血糖明显升高，提示我们应更加关注糖尿病患者围术期血糖管理，及时调整胰岛素或降糖药物用量。针对2型糖尿病患者，静脉用糖皮质激素可能是更好的选择。糖皮质激素可以增加破骨细胞活性和尿钙排泄，同时降低成骨细胞活性和胃肠道对钙的吸收[22]，同时围绝经期女性在雌性激素水平降低的协同作用下更易发生骨密度下降甚至骨质疏松[23]。对于两组女性患者用药前后骨密度变化情况的亚组分析显示，在局部类固醇组中，出现骨密度下降的比例更高。这可能是由于硬膜外用药吸收较慢[24]，药物作用时间更长，而静脉用药代谢较快，对患者远期的影响更小，对于女性尤其绝经期女性，静脉类固醇药物更加适用。因此我们在药物的选择上应根据患者的个体情况，针对性使用合适的药物，并及时给予临床干预以期最大程度减小药物不良反应，提高临床治疗效果。本研究纳入病例均未发生药物不良反应和术后不良事件。本研究采用倾向性评分匹配法均衡组间协变量，使得非随机研究呈现出接近随机对照试验的效果，减少了混杂因素对结局效应估计的干扰。

本研究存在以下局限性：1)样本量较小，回顾性研究数据缺失较多，随访相对困难；2)未能将所有混杂因素作为协变量进行匹配，后续仍需进行多中心、大样本的前瞻性研究加以论证；

综上所述，两种用药方式镇痛效果相当，局部类固醇激素表现出较好的神经根保护作用，减少了患者术后卧床时间，降低了神经根性疼痛的发生率，糖尿病和绝经期女性等特殊患者使用静脉类固醇激素则获益更多。