右美托咪定联合星状神经节阻滞对行体外循环心脏瓣膜置换术患者围术期脑血氧和术后认知功能的影响▲

熊继君 康嘉明 崔志春 全 杰

(广西壮族自治区桂林市人民医院1 麻醉科，2 神经内科，桂林市 541001，电子邮箱：405845097@qq.com)

心脏瓣膜置换术可改善心脏瓣膜疾病患者的心脏功能，是常见的心脏外科手术之一。体外循环下行心脏瓣膜置换术具有较好的安全性，但是由于手术操作及麻醉方式等会刺激机体出现应激反应，患者术后常并发脑损伤和术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction，POCD)等，这严重影响患者的生活质量[1]。右美托咪定是一种高选择性α2肾上腺素能受体激动剂，具有镇痛、镇静、抗焦虑及抑制交感神经等作用，不良反应少，现已被广泛应用于临床心脏手术[2]。研究发现，右美托咪定能稳定心率、血压，预防术后不良反应的发生，对行体外循环下心脏瓣膜置换术的患者具有脑保护作用[3]。星状神经节阻滞(stellate ganglion block，SGB)通过在星状神经节周围注射局麻药物，阻断其兴奋传递，从而增加围术期患者的脑血流量，维持脑供氧[4]。研究表明，SGB对脑出血和心肌缺血患者循环稳定的维持有重要意义[5]。本研究探讨右美托咪定联合SGB对行体外循环心脏瓣膜置换术患者围术期脑血氧和术后认知功能的影响，以期为临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2018年3月至2020年9月于我院行体外循环心脏瓣膜置换术的120例患者作为研究对象。纳入标准：(1)性别不限，年龄为18～65岁；(2)美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiologists，ASA)分级为Ⅱ 级或Ⅲ 级；(3)术前无心动过缓(心率<50次/min)；(4)未合并神经系统疾病或心理疾病；(5)左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)≥35%。排除标准：(1)伴有精神疾病、不能配合研究或临床资料不完整者；(2)严重肝、肾功能异常或严重房室传导阻滞者；(3)术前3 d使用过肾上腺皮质激素或非甾体抗炎药者。采用随机数字表法将患者分为对照组(C组)、右美托咪定组(D组)和右美托咪定联合SGB组(DS组)，每组40例，3组患者的一般资料差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经我院医学伦理委员会批准，所有患者及家属均签署知情同意书。

表1 3组患者一般资料的比较

组别n术前LVEF(x±s,%)体外循环时间(x±s,min)主动脉阻断时间(x±s,min)手术时间(x±s,min)术中出血量(x±s,mL)C组4048.7±6.368.2±12.375.3±16.2231.5±17.91 123.6±80.7D组4050.2±7.170.5±11.874.6±15.8226.3±13.61 109.7±90.6DS组4049.6±6.869.4±13.673.2±15.3229.7±16.81 152.4±87.3 F值0.5020.3340.1841.0632.548P值0.6070.7170.8320.3490.083

1.2 麻醉方法 所有患者术前常规禁食8 h，禁水4 h，麻醉前30 min肌肉注射东莨菪碱0.3 mg和吗啡10 mg镇痛。进入手术室后常规监测收缩压、舒张压、平均动脉压(mean arterial pressure，MAP)、心率、脑电图、脉搏血氧饱和度(pulse oxygen saturation，SpO2)和脑电双频指数，建立外周静脉通路；在局部麻醉下行左桡动脉穿刺置管术，并连接FloTrac/Vigileo心排量监测仪(美国爱德华生命科学公司)监测有创血压和心排量。C组患者在麻醉诱导前不做任何处理；D组患者在麻醉诱导前静脉泵入右美托咪定(江苏恒瑞医药股份有限公司，批号：H20090248)0.2 μg/(kg·h)，泵注时间为10 min；DS组患者先行SGB，5 min后再静脉泵入右美托咪定0.2 μg/(kg·h)，泵注时间为10 min，再进行麻醉诱导。

SGB操作步骤：患者取仰卧位，头偏向左侧。常规消毒后，用高频线阵探头扫描，在C6水平获取横断面图像，识别颈动脉、颈内静脉、颈长肌、C6神经根及横突。采取平面内进针，经颈外侧入路，用阻滞针穿破椎前筋膜，将1 mL 0.25%罗哌卡因(山西普德药业股份有限公司，批号：H20090271)注射到颈动脉与颈长肌间隔内。以出现霍纳综合征(同侧瞳孔缩小、眼睑下垂、鼻塞等)作为阻滞成功的标志。

3组患者的麻醉诱导方案均为依次静脉注射咪达唑仑(江苏恩华药业股份有限公司，批号：H19990027)0.06～0.08 mg/kg、芬太尼(湖北宜昌人福药业股份有限公司，批号：1160406)40～50 μg/kg和罗库溴铵(浙江仙琚制药股份有限公司，批号：EB1906)0.8～1.0 mg/kg，气管插管后行机械通气，潮气量为6～8 mL/kg，通气频率为12～14次/min，吸呼比为1 ∶2，吸入氧浓度为70%，氧流量为2 L/min，维持呼气末二氧化碳分压在35～45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。

3组患者的麻醉维持方案均为转机前静脉输注芬太尼20 μg/(kg·h)和罗库溴铵1 mg/(kg·h)，转机开始至术毕期间静脉输注芬太尼10 μg/(kg·h)和哌库溴铵(匈牙利吉瑞大药厂，批号：H20091017)0.1 mg/(kg·h)。3组患者均于劈开胸骨、牵拉胸骨、切开心包、转机前即刻、开始复温和关闭胸骨时单次静脉注射芬太尼0.1 mg，术中维持脑电双频指数在40～60之间。术中酌情输注血管活性药，调控血流动力学指标使其波动幅度不超过基础值的20%，如术中收缩压波动幅度≥30%的基础值时，静脉注射去氧肾上腺素(上海禾丰制药有限责任公司，批号：07170201)100 μg；如心率<50次/min时，静脉注射阿托品(天津金耀药业有限公司，批号：H12020385)0.5 mg。转机后维持MAP 在50～60 mmHg之间，维持血气指标稳定(pH值7.35～7.45、PaCO235～45 mmHg)，准备停机时将鼻咽温度恢复至36.5 ℃～37.0 ℃，直肠温度恢复至35 ℃～36 ℃。

1.3 观察指标

1.3.1 血流动力学指标、脑氧饱和度指标及不良反应发生情况：记录3组患者进入手术室时(T0)、麻醉诱导后即刻(T1)、切皮后即刻(T2)、劈开胸骨后即刻(T3)、体外循环前即刻(T4)、体外循环停止即刻(T5)及术毕时(T6)的收缩压、舒张压、MAP、心率、动脉-颈内静脉球部血氧差[arterial-jugular bulb venous oxygen content difference，D(a-jv)O2]和脑氧摄取率(cerebral extraction of oxygen，CEO2)。

1.3.2 神经因子和炎症因子水平：在T0、术后6 h(T7)、术后24 h(T8)、术后72 h(T9)时分别抽取患者静脉血10 mL，3 000 r/min离心15 min后取上清液保存于-80 ℃冰箱中，采用ELISA检测S100β蛋白、肿瘤坏死因子 α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、白细胞介素6(interleukin 6，IL-6)水平，试剂盒购自上海源叶生物科技有限公司(批号：20081123、20171215、20190511)，使用Elecsys 2010型电发光全自动免疫分析仪(德国罗氏诊断有限公司)，采用电化学发光法检测神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)水平，试剂盒购自上海西唐生物科技有限公司(批号：20071225)。

1.3.3 认知功能评分：分别于术前1 d及术后3 d、7 d采用简易智力状态检查(Mini-Mental State Examination，MMSE)量表[6]、蒙特利尔认知评估(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)量表[7]评估患者认知功能。MMSE量表评分<27分为认知功能障碍(21～26分为轻度、10～20分为中度、0～9分为重度)，27～30分为认知功能正常；MoCA量表总分为30分，≥26分为认知功能正常。术后7 d采用POCD量表[8]评估患者POCD的发生情况，POCD评分≤24分即可诊断为POCD。

1.3.4 术中心血管活性药物使用情况及不良反应发生情况：记录3组患者术中心血管活性药物(去氧肾上腺素和阿托品)的使用次数及不良反应发生情况，不良反应包括心动过缓(心率<50次/min)、呼吸抑制(呼吸频率<8次/min、呼吸暂停>15 s、SpO2<94%、呼气末二氧化碳分压>55 mmHg，出现任何一项即可判定为呼吸抑制)。

1.4 统计学分析 采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以(x±s)表示，组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD-t检验，重复测量计量资料的比较采用重复测量方差分析；计数资料以[n(%)]表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 3组患者不同时点血流动力学指标与脑氧饱和度指标的比较 3组患者的收缩压、MAP、心率、D(a-jv)O2和CEO2比较，差异均有统计学意义(均P<0.05)，上述指标均有随时间变化的趋势(均P<0.05)，分组和时间均有交互效应(均P<0.05)。其中，在T0～T1，3组患者的收缩压、MAP、心率、D(a-jv)O2和CEO2比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)；在T2～T6，D组和DS组患者的收缩压、MAP均高于C组，心率、 D(a-jv)O2和CEO2均低于C组(均P<0.05)；DS组患者T2～T6心率均低于D组，T3～T5的D(a-jv)O2和CEO2均低于D组(均P<0.05)。3组患者的舒张压比较，差异无统计学意义(P>0.05)，舒张压无随时间变化的趋势(P>0.05)，分组与时间无交互效应(P>0.05)见表2。

表2 3组患者不同时点血流动力学指标与脑氧饱和度指标的比较(x±s)

2.2 3组患者不同时间点血清神经因子和炎症因子水平的比较 3组患者的血清S100β蛋白、NSE、TNF-α、IL-6水平比较，差异均有统计学意义(均P<0.05)，血清S100β蛋白、NSE、TNF-α、IL-6水平均有随时间变化的趋势(均P<0.05)，分组与时间均有交互效应(均P<0.05)。其中，在T0，3组患者的血清S100β蛋白、NSE、TNF-α、IL-6水平比较，差异无统计学意义(均P>0.05)；在T7～T9，3组患者的血清S100β蛋白、NSE、TNF-α、IL-6水平均高于T0时，而上述指标由高到低均为C组>D组>DS组(均P<0.05)。见表3。

表3 3组患者不同时间点血清神经因子和炎症因子水平的比较(x±s)

2.3 3组患者不同时间点MMSE量表评分、MoCA量表评分的比较 3组患者的MMSE量表评分、MoCA量表评分比较，差异均有统计学意义(均P<0.05)，MMSE量表评分、MoCA量表评分均有随时间变化的趋势(均P<0.05)，分组与时间均有交互效应(均P<0.05)。其中，术前1 d时，3组患者的MMSE量表评分、MoCA量表评分比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)；术后3 d、7 d，3组患者的MMSE量表评分、MoCA量表评分均低于术前1 d，而D组和DS组患者的MMSE量表评分、MoCA量表评分均高于C组(均P<0.05)；且DS组患者术后3 d的MMSE量表评分、MoCA量表评分均高于D组(均P<0.05)。见表4。

表4 3组患者不同时间点MMSE量表评分、MoCA量表评分的比较(x±s，分)

2.4 3组患者POCD发生率的比较 术后7 d，C组有8例患者出现POCD，发生率为20.0%，D组有3例患者出现POCD，发生率为7.5%，DS组有1例患者出现POCD，发生率为2.5%，3组患者POCD发生率差异具有统计学意义(χ2=7.222,P=0.027)，其中DS组患者POCD的发生率低于C组(P<0.05)，而C组与D组、D组与DS组患者的POCD发生率比较，差异均无统计意义(均P>0.05)。

2.5 3组患者术中心血管活性药物的使用次数及不良反应发生率的比较 DS组患者术中去氧肾上腺素、阿托品的使用次数均少于C组和D组(均P<0.05)，而C组和D组患者术中去氧肾上腺素、阿托品的使用次数差异无统计学意义(均P>0.05)。D组和DS组患者术中不良反应的总发生率均低于C组(均P<0.05)。见表5。

表5 3组患者术中活性药物使用次数与不良反应发生率的比较

3 讨 论

心脏瓣膜疾病主要表现为瓣膜狭窄和关闭不全，是临床上常见的心脏疾病。心脏瓣膜置换术是目前治疗心脏瓣膜疾病的常规心脏外科手术，采用由特殊合成材料或者特殊生物组织制成的人工瓣膜进行心脏瓣膜置换的成功率逐年升高，但术后脑损伤和POCD的发生风险仍居高不下[9-11]。临床上多采用在体外循环下行心脏瓣膜置换术治疗心脏瓣膜疾病患者，体外循环能保障心脏外科手术顺利、安全地进行。但是体外循环使机体内环境暴露在器械等异物表面，是栓塞颗粒进入机体的主要来源，可能引发颅内炎性应激反应，引起脑部损伤；此外，体外循环过程中出现的心脏缺血再灌注损伤，会进一步加重机体的脏器损伤[12-13]。因此，预防心脏手术导致的脑损伤和POCD，可极大地改善患者预后和生活质量。

右美托咪定可通过激活神经节突触前膜上的α2肾上腺素能受体和神经节突触后膜上的β2肾上腺素能受体，进而抑制节前神经肾上腺素和节后神经去甲肾上腺素的释放，产生抗交感神经兴奋的作用，还可以提高患者脑氧摄取率，发挥保护大脑的功能[14-16]。小剂量的右美托咪定可减轻心血管手术患者的应激反应，维持血流动力学稳定；而大剂量的右美托咪定可引起血压升高，并反射性诱发心率减慢，从而影响心血管手术效果[17]。林赛娟等[18]的研究证实右美托咪定具有降低全身麻醉时患者心血管压力和维持心血管稳定的作用，能较好地调节患者脑部血供和氧供平衡状态。本研究中，在T2～T6，D组与DS组患者的收缩压和MAP高于C组，而心率、D(a-jv)O2、CEO2低于C组(均P<0.05)，这提示右美托咪定具有增加脑血流和维持脑供氧的功能，这与上述研究结果相符。有研究表明，在体外循环前给予右美托咪定可减轻心脏瓣膜置换术后患者的心肌损伤与炎症反应[19]。Qiu等[20]发现，注射右美托咪定组的先天性心脏病患儿血清TNF-α、IL-6、S100β蛋白、NSE水平明显低于注射等量生理盐水的患儿。血清S100β蛋白水平可直接反映脑损伤程度，对评估脑小血管病变患者POCD的发生风险具有重要作用[3，21]。NSE是神经元损伤的特异性蛋白，NSE水平与脑组织损伤程度、POCD发生率呈正相关，是反映脑损伤的敏感指标[22]。TNF-α是由巨噬细胞分泌的细胞因子，在机体免疫调节、炎性反应及神经系统功能等方面发挥重要作用，TNF-α还具有抑制神经元的生长、分化和海马神经突触的作用，参与学习和记忆等过程[23-24]。IL-6是一种重要的炎症因子，参与脑损伤过程，正常水平的IL-6对神经元有保护作用，高水平的IL-6对神经元有损害作用。本研究结果显示，在T7～T9，D组与DS组患者的血清S100β蛋白、NSE、TNF-α、IL-6水平均低于C组(均P<0.05)，与上述研究结果相符，其原因可能为右美托咪定可抑制手术过程中的炎症反应并减轻体外循环引起的脑损伤。本研究结果还显示，DS组患者T2～T6的心率均低于D组，T3～T5的D(a-jv)O2和CEO2均低于D组，T7～T9的血清S100β蛋白、NSE、TNF-α、IL-6水平均低于C组(均P<0.05)，这说明右美托咪定联合SGB对于维持行体外循环心脏瓣膜置换术患者的脑供氧、血流动力学稳定具有更好的效果，可明显减轻机体炎症反应，其原因可能为：星状神经节是位于颈部的交感神经节，能在机体中发挥维持内环境稳态和调节内分泌、免疫、神经等多个系统的功能；SGB可以通过降低应激水平维持手术过程中血流动力学稳定，还可以抑制促炎性细胞因子、氧自由基的释放，起到保护神经功能的作用[25]。

MMSE量表评分和MoCA量表评分是国内外常用的POCD评估工具，对患者POCD的发生情况具有较高的敏感性[26-27]。Brito-Marques等[28]使用MMSE量表评分和MoCA量表评分评价HIV阳性患者的认知功能，发现两个评分对评估认知障碍均表现出较高的敏感性。根据上述研究结果，MMSE量表评分和MoCA量表评分可作为患者术后认知功能的评价依据和评估POCD发生的工具。本研究结果显示，术后3 d、7 d时，3组患者的MMSE量表评分、MoCA量表评分均低于术前1 d，这表明体外循环下行心脏瓣膜置换术的确影响患者认知功能；而DS组患者术后3 d的MMSE量表评分、MoCA量表评分均高于C组与D组，DS组患者术后7 d POCD的发生率低于C组(均P<0.05)，这提示右美托咪定联合SGB可以减轻行体外循环心脏瓣膜置换术患者的POCD。本研究结果还显示，DS组患者术中心血管活性药物的使用次数少于其他两组，术后不良反应的总发生率低于C组(均P<0.05)，这提示右美托咪定联合SGB能够降低行体外循环心脏瓣膜置换术患者术中心血管活性药物的使用率，安全性较高。

综上所述，右美托咪定联合SGB可以维持行体外循环心脏瓣膜置换术患者的脑血流、脑供氧及血流动力学稳定，降低机体炎症反应及POCD的发生率，具有保护大脑功能的作用，安全性高，值得临床推广。