康柏西普玻璃体内注射联合视网膜激光光凝术治疗糖尿病性黄斑水肿的疗效观察

李维欣，谢桂丽，孙晓敏，王宇鹰*

郑州大学第一附属医院 1 眼科二病区，2 眼科一病区，郑州 450000

糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病常见并发症。我国糖尿病患病率高、基数大，糖尿病视网膜病变已成为影响国民生命健康、经济发展的重要因素［1］。研究显示［2］，糖尿病性黄斑水肿（diabetic macular edema，DME）是导致糖尿病视网膜病变患者视力下降的主要原因，发病机制尚未明确，可能与黄斑区视网膜屏障功能损伤有关。DME 主要表现为视网膜增厚，发展到后期会严重影响患者视力，需要进行积极的干预。以往，临床治疗DME 的基本策略为：在控制血糖的基础上给予视网膜激光光凝术治疗，以利用激光能量使蛋白质发生变性、凝固，从而封闭毛细血管-视网膜外屏障，减少黄斑积液。相关研究亦显示［3］，激光光凝术在治疗视网膜血管疾病中具有较高的价值，是各类型眼内药物无法完全取代的治疗手段。随着研究的深入，临床发现血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） 与DME 的发生发展密切相关。玻璃体内注射抗VEGF 药物可快速改善DME 症状，受到临床广泛关注。康柏西普是国产人源化抗VEGF 药物，治疗眼底血管性疾病效果明显，在国内市场占有一席之地［4］。本研究探讨了康柏西普玻璃体内注射联合视网膜激光光凝术治疗DME 的效果，以期为临床治疗DME 提供新方案。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017 年6 月~2020 年6 月本院收治的500 例DME 患者作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组和观察组，各250 例。对照组：男性142 例（患眼192 只），女性108 例（患眼148 只）；年龄35~78 岁，平均年龄（56.47±12.38）岁；病程1~4 周，平均病程（2.57±0.38）周。观察组：男性150 例（患眼150 只），女性100 例（患眼100 只）；年龄32~79 岁，平均年龄（57.08±12.51）岁；病程1~4 周，平均病程（2.50±0.34）周。两组患者性别、年龄、病程等一般资料比较无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。本研究经本院医学伦理委员会审批通过（伦理批号：20170532）；入组患者均知晓本研究内容，并自愿签署知情同意书。

DME 诊断标准［5］：①距黄斑中心≤500μm 区域出现视网膜水肿增厚。②距黄斑中心≤500μm区域有硬性渗出，同时伴有邻近视网膜增厚。③ 视网膜增厚范围≥1 个视盘直径（disk diameter，DD），且任一病变部位均位于黄斑中心1DD 内。

纳入标准：①年龄≥18 岁者。②符合DME 诊断标准，且最佳矫正视力（best corrected visual acuity，BCVA）＜0.6，黄斑中心凹厚度（central macular thickness，CMT）≥250μm 者。③发病4 周内入院就诊者。

排除标准：①其他类型的黄斑病变者。②合并弱视、白内障、青光眼、视神经疾病等眼科疾病者。③合并心、肝、肾功能严重不全者。④有内眼手术史者。⑤患有严重精神疾病者。⑥对本研究治疗药物及方式不耐受者。

1.2 治疗方法

对照组采取视网膜激光光凝术治疗，于治疗前30min 用0.5%复方托吡卡胺滴眼液（黑龙江龙桂制药有限公司，国药准字H20083812，规格：5ml∶托吡卡胺25mg，盐酸去氧肾上腺素25mg）对术眼进行扩瞳，术前5min 用0.4%盐酸奥布卡因滴眼液（山东博士伦福瑞达制药有限公司，国药准字H20056587，规格：0.5ml∶2.0mg）进行局部麻醉。之后患者坐立于激光器前，下颌托放于底座上，额头紧贴额托，调整好位置后，设置激光参数：波长532nm，功率200~300mW，曝光时间 0.20~0.25s，光斑直径为 200μm，光斑数目150~200 个，两光斑间隔1 个光斑直径。先对黄斑区进行光凝治疗，再沿视网膜无灌注区进行局部光凝治疗，并常规点滴0.5%左氧氟沙星滴眼液［参天制药（中国）有限公司，国药准字J20150106，规格：5ml∶24.4mg］预防感染。如果视网膜无灌注区面积较大，则需采取分次光凝治疗，每次间隔1 周。

观察组先给予康柏西普眼用注射液（成都康弘生物科技有限公司，国药准字S20130012，规格：10mg/ml，0.2ml/支 ）玻璃体内注射，3 天后进行视网膜激光光凝术，光凝治疗过程同对照组。康柏西普玻璃体内注射过程如下：入室后常规消毒铺巾，患者取仰卧位于手术床，经表面麻醉后清洗结膜囊，使用开睑器辅助打开眼睑，对结膜囊进行再次消毒、清洗，然后用1ml 注射器抽取0.5mg/0.05ml 康柏西普后，用眼科专用针头从无晶状体术眼角膜缘后3.5mm 或有晶状体术眼角膜缘后4.0mm 部位垂直进针，将康柏西普眼用注射液缓慢完全注入，用无菌棉签按压1min，之后用无菌纱布包扎术眼。注射后1 周内用0.5%左氧氟沙星滴眼液预防感染。之后根据复查情况，按需再次接受康柏西普玻璃体内注射治疗，两次注射间隔1 个月。两组治疗时间均为3 个月。

1.3 观察指标

①视力及视网膜厚度：于不同时间点（治疗前、治疗1 个月、治疗3 个月）采用国际标准视力表测量患者BCVA，采用OCT 系统测量CMT。②细胞因子水平：于治疗前、治疗1 个月、治疗3 个月采集患者玻璃体液0.2ml，稀释后采用酶联免疫吸附法检测VEGF、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、可溶性细胞间黏附分子-1（soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1）水平。③不良反应：记录两组治疗期间不良反应发生情况，如眼压升高、眼内炎、玻璃体积血、视网膜脱落等。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件分析处理数据。计量资料符合正态分布且方差齐，以x±s表示，组间比较采用t检验，对于重复测量数据采用重复测量方差分析，组内两两比较采用LSD 检验，组间两两比较采用LSD-t检验；计数资料以n（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05 表示有统计学差异。

2 结果

2.1 BCVA

治疗前，两组BCVA 比较无统计学差异（P＞0.05）；治疗1 个月和3 个月，观察组BCVA 高于对照组（P＜0.05）。两组不同时间点BCVA 变化有统计学差异（F=53.621，P＜0.05），治疗1 个月和3 个月均逐渐增高。见表1。

表1 两组不同时间BCVA 比较 n=250，x±s

2.2 CMT

治疗前， 两组CMT 比较无统计学差异（P＞0.05）；治疗1 个月和3 个月，观察组CMT 低于对照组（P＜0.05）。两组不同时间点CMT 变化有统计学差异（F=48.625，P＜0.05），治疗1 个月和3 个月均逐渐降低。见表2。

表2 两组不同时间CMT 比较 n=250，x±s，μm

2.3 细胞因子水平

治疗前，两组VEGF、IL-6、sICAM-1 水平比较无统计学差异（P＞0.05）；治疗1 个月和3 个月，观察组VEGF、IL-6、sICAM-1 水平低于对照组（P＜0.05）。两组不同时间点VEGF、IL-6、sICAM-1 有 统 计 学 变 化（F=41.258、39.871、47.239，P＜0.05），治疗1 个月和3 个月均逐渐降低。见表3。

表3 两组不同时间细胞因子比较 n=250，x±s，ng/ml

2.4 不良反应

观察组有7 例出现眼压升高、4 例玻璃体积血，对照组有5 例出现眼压升高、3 例玻璃体积血，两组均未出现眼内炎、视网膜脱落等情况。观察组不良反应总发生率为4.40%，与对照组（3.20%）无统计学差异（χ2=0.492，P=0.483）。

3 讨论

调查显示［6］，约6.8%的糖尿病患者可能因DME 引起视力下降，严重影响患者生活质量。临床上将距离黄斑中心凹1.5mm 范围或中心凹1.5mm范围内出现的视网膜增厚或硬性渗出称之为DME，发生机制可能为：眼局部炎症反应或氧化应激反应损害视网膜屏障，增加视网膜通透性，部分蛋白质及水分子从视网膜外进入实质层，增大细胞间隙。这些分子如果汇集到黄斑区就会导致黄斑区视网膜增厚、视力下降［7-8］。视网膜激光光凝术、玻璃体内注射抗VEGF 药物是目前临床治疗DME 的一线方案，但2 种治疗方法各有局限。视网膜激光光凝术是通过将激光能转变为热能，然后利用其一致性及强方向性在视网膜特定位置形成瘢痕，从而修复眼球组织。但存在灼伤视网膜中心凹、损伤视网膜色素上皮细胞的风险，而且对于中重度DME 治疗效果不甚理想［9］。抗VEGF 药物通过抑制VEGF及其受体的结合，从而减少血管新生。缺点是需要多次注射，价格昂贵，部分患者对抗VEGF 药物治疗无反应性［10］。抗VEGF 药物虽然能改善部分DME 患者的视力及解剖结构，但并不能取代视网膜激光光凝术，建议予以抗VEGF 药物联合视网膜激光光凝术治疗。因此，本研究采取康柏西普玻璃体内注射联合视网膜激光光凝术的方案治疗DME，探究其疗效及安全，以期发掘更经济有效的DME治疗方案。

本研究中，治疗1 个月和3 个月观察组BCVA高于对照组、CMT 低于对照组，说明康柏西普玻璃体内注射联合视网膜激光光凝术治疗DME 疗效优于单一的视网膜激光光凝术，能改善患者视力，抑制视网膜增厚。视网膜激光光凝术主要从2 个方面缓解黄斑水肿：一是利用激光的热效应封闭毛细血管，降低视网膜通透性，减少黄斑区积液的产生；二是通过破坏病变部位光感受器，抑制VEGF 表达，从而减少血管新生，改善眼部血管缺氧症状。经证实［11］，视网膜激光光凝术是可行的、有效的治疗方案，但长期治疗会导致视野缺损，影响疗效。康柏西普是我国自主研制的人源化抗VEGF 药物，亲和力高，可同时与VEGF-A、VEGF-B 及胎盘生长因子（placental growth factor，PIGF）结合，抑制血管新生；联合视网膜激光光凝术可从减少黄斑积液产生、多靶点降低VEGF 表达2 个方面发挥治疗DME 的作用［12］。另外，视网膜激光光凝术术前注射康柏西普还能提高激光穿透力，增强激光光凝治疗效果。刘矫连等［13］研究也显示，康柏西普玻璃体腔注射联合全视网膜光凝术治疗合并黄斑水肿的重度非增殖性糖尿病视网膜病变疗效更好。PIGF具有多种生物学作用，可诱导内皮细胞增殖，刺激血管新生；通过增强内皮细胞迁徙，增加血管通透性。研究发现［14］，PIGF 在炎症、肿瘤、组织缺血缺氧等病理状态下呈高表达，可能与DME 的发生发展有一定的关联。康柏西普联合视网膜激光光凝术治疗DME，疗效增强的另一原因可能与抑制PIFG 表达有关。

VEGF 是相对分子质量为36~46kDa 的糖蛋白，能诱导细胞进行有丝分裂，促进血管生成，是DME 发生发展相关的重要细胞因子之一［15］。当视网膜缺血、缺氧时，相关细胞会大量分泌VEGF，其可与内皮细胞的紧密连接蛋白相互作用，进而破坏血-视网膜屏障结构及功能，最终导致视网膜毛细血管渗漏，产生黄斑水肿。炎症反应是DME 发生发展的关键环节，各种促炎因子可以相互影响，加重DME 病情。既往研究显示［16］，小胶质细胞在正常生理状态下呈分枝状，分布在视网膜内层，主要监控视网膜免疫。当视网膜出现局部炎症时，小胶质细胞被激活变成阿米巴状，并聚集到炎症部位，引起炎症级联反应，释放大量的炎症介质，使血管通透性发生改变。此外，炎症反应还会引起视网膜Muller 细胞功能变化，降低细胞内液体清除效率，造成液体积聚。IL-6 是经典促炎因子，可通过激活核因子κB（NF-κB）途径诱导视网膜细胞凋亡，增加其通透性，是DME 重要的炎症因子［17］。sICAM-1 属于免疫球蛋白分子，不仅能激活免疫反应，还能介导炎症反应，使白细胞聚集到炎症部位并黏附于血管内皮，使血管发生栓塞的同时释放多种活性介质，诱导毛细血管凋亡，从而破坏视网膜结构，增加血管通透性，诱发DME［18］。除此之外，sICAM-1 还能影响VEGF 的表达，可作为反映DME 病情程度的生物标志物及潜在的治疗靶点。本研究中，治疗1 个月和3 个月观察组玻璃体液中VEGF、IL-6、sICAM-1 水平低于对照组，提示康柏西普玻璃体内注射联合视网膜激光光凝术可能通过改善缺氧、降低炎症反应、增强治疗效果。梁堂钰等［19］对比康柏西普与雷珠单抗分别联合视网膜激光光凝术治疗DME 发现，2 种抗VEGF 药物疗效相近，均能有效下调VEGF、IL-6 表达水平，亦提示抗VEGF 药物具有抗炎作用。本研究中，两组不良反应总发生率比较无统计学差异，说明康柏西普具有较高的安全性。对于DME，最好的方法是提前预防，加强对DME 高危人群（高龄、高血压、高血脂、高血糖、高同型半胱氨酸血症、吸烟、饮酒）的筛查及健康宣传，使其养成健康的生活习惯。

综上所述，康柏西普玻璃体内注射联合视网膜激光光凝术治疗DME 的疗效较好，且安全性较高，其作用机制可能与抑制VEGF、IL-6、sICAM-1表达有关。