降低尿蛋白药物治疗糖尿病肾病患者的临床效果评价

彭净，姜开杰，王中奎，吴明丽，王美霞，刘振，魏田田，李兰芳，孟路华

济宁医学院附属医院药学部，济宁 272029

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是常见的糖尿病微血管并发症之一，约35%~40%的糖尿病患者合并DN［1］。DN 起病隐匿，早期主要表现为蛋白尿、肾间质性改变，可通过药物逆转病变，但如果早期未控制，形成大量蛋白尿，则易发展为终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）［2］。因此，对DN 患者进行降低尿蛋白治疗具有重要意义。针对DN 的治疗，目前仅有血管紧张素转化酶抑制剂（ngiotensin converting enzyme inhibitor， ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（angiotensin II receptor blocker， ARB）类药物具有充分的循证医学证据，并得到多个国家指南的推荐。有研究表明部分中成药及改善微循环药物可降低DN 患者的尿蛋白水平，但相关治疗方法尚未得到广泛认可［3］。本研究收集了DN 患者在住院及随访期间的一般情况、检验结果及用药方案（降糖方案、改善微循环及降低尿蛋白药物）等资料，并以此为自变量，以尿蛋白降低有效性为因变量，分析临床上影响DN 患者尿蛋白治疗有效性的因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳 入2015 年1 月1 日~2018 年5 月31 日 期间本院内分泌科收治的243 例2 型糖尿病患者为研究对象。本研究经医院伦理委员会审核批准（伦理批号：2017-卫科-037）。

纳入标准：①年龄≥18 岁者。②诊断为2 型糖尿病者。③首次入院前尿微量白蛋白≥30mg/L 者。④入院后接受任意一种ACEI 或ARB 药物进行降低尿蛋白治疗者。

排除标准：①孕妇。②哺乳期妇女。③严重肝肾功能不全患者。④严重心功能不全患者。⑤拒绝尿微量白蛋白检查者。

1.2 方法

患者入院后均接受常规治疗，包括合理饮食、合理运动、口服降糖药物、注射胰岛素控制血糖、进行降压与调脂治疗等。记录患者如下信息：①一般情况，包括年龄、性别、病程、身高、体重、吸烟史、饮酒史、高血压史。②检验值：糖化血红蛋白（hemoglobin A1c， HbA1c），肌酐值（creatinine， Cr），入院、出院及随访时尿微量白蛋白水平。③用药方案：降糖方案、降低尿蛋白及改善微循环方案。

1.3 相关因素定义

①高血压：入院时3 次测量血压的平均值≥140/90mmHg 或正在使用抗高血压药物。② 2 型糖尿病：符合1999 年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）推荐的糖尿病诊断标准。③吸烟指数（smoking index，SI）=每日吸烟支数×吸烟年数（公式1），SI≤200 为轻 度 吸 烟，200＜SI＜400 为 中 度 吸 烟，SI≥400为重度吸烟。④依据WHO 推荐的标准，长期过量饮酒史是指女性＞40g/d 或男性＞80g/d，饮酒5 年以上。⑤降糖方案：静脉给予胰岛素、口服降糖药物或二者联用。⑥降低尿蛋白及改善微循环药物：金水宝胶囊、胰激肽原酶肠溶片、羟苯磺酸钙胶囊、硫辛酸注射液。⑦体重指数（body mass index，BMI）= 体 重/ 身 高 的平方（kg/m2）（公式2）。⑧男性内生肌酐清除率（creatinine clearance， Ccr）=［（140-年龄）×体 重（kg）］/［0.818×Cr（μmol/L）］（ 公 式3）；女性内生肌酐清除率按公式3 计算后，结果乘以0.85即得。⑨尿微量白蛋白变化率（rate of change in microalbuminuria，RMAU）=（首测值-复测值）/首测值×100%（公式4）。RMAU≥0 表明尿白蛋白治疗有效；RMAU＜0 表明治疗无效。不同时期式中各测量值有不同含义。住院期间，首测值指入院前3天内门诊检查尿微量白蛋白结果，复测值指至少住院7 天后复查的尿微量白蛋白值；随访期间，首测值指住院期间的复测值，复测值指随访（180±10）天及（360±20）天后复查的尿微量白蛋白值。⑩ ACEI/ARB：使用任意一种ACEI或ARB类药物，

包括但不限于缬沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、卡托普利、依那普利、贝那普利、福辛普利等。

1.4 统计学方法

采用SPSS 25.0 软件进行统计分析。分类变量以n（%）表示；连续变量以x±s表示。采用二元Logistic 回归分析进行因素筛选，变量赋值见表1和表2，其中降低尿蛋白治疗有效性为因变量。所有统计分析均为单侧去尾，P＜0.05 为具有统计学差异。

表1 住院期间患者信息的Logistic 回归分析变量赋值

表2 随访期间患者信息的Logistic 回归分析变量赋值

2 结果

2.1 患者基本情况

本研究共收集243 例住院期间患者，其基本资料见表3、并发症情况见表4。早期DN 患者平均年龄为（56.6±11.4）岁，平均病程（8.6±6.7）年，平均HbA1c 为（9.0%±2.22%）。DN 合并糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变的患者分别为181 例（74.5%）和131 例（53.9%），DN 合并高血压的患者有136 例（56.0%）。

表3 DN 患者基本情况

表4 DN 患者并发症情况

2.2 住院期间尿微量白蛋白治疗有效性Logistic回归分析

以患者基线资料、用药方案等为自变量，尿微量白蛋白变化率为因变量，其赋值见表1，进行Logistic 回归分析，结果见表5。显著影响患者尿微量白蛋白治疗有效性的因素包括糖尿病病程（OR=0.522，95%CI=0.304~0.896，P=0.018）、HbA1c 水平（OR=0.604，95%CI=0.364~1.000，P=0.050）、Ccr 水 平（OR=1.899，95%CI=1.141~3.159，P=0.014）、是否服用金水宝胶囊（OR=3.686，95%CI=1.351~10.060，P=0.011）。该结 果 表 明，糖尿病病程赋值每降低1 级，患者降低尿蛋白有效性则增加1.916 倍，即患糖尿病 10~19 年的患者使用相同降低尿蛋白药物后，尿蛋白治疗有效性大约是患糖尿病20 年及以上患者的1.916 倍；HbA1c OR 值为0.604，说明HbA1c 赋值降低1 级，患者降低尿蛋白有效性则增加1.656 倍。Ccr 的OR值为1.899，说明Ccr 赋值每增加1 级，治疗有效性增加1.899 倍。金水宝的OR 值为3.686，说明服用金水宝胶囊的患者比不使用的患者有效性提高3.686 倍。

表5 住院期间患者尿微量白蛋白治疗有效性的Logistic 回归分析结果

2.3 随访期间患者尿微量白蛋白治疗有效性Logistic 回归分析结果

完成6 个月随访的患者共67 例。以患者用药方案为自变量、尿微量白蛋白降低有效性为因变量，其赋值见表2，进行Logistic 回归分析，结果见表6。未见有统计学差异的指标。

表6 随访6 个月患者尿微量白蛋白治疗有效性Logistic 回归分析结果

完成12 个月随访的患者共55 例。以患者用药方案为自变量、尿微量白蛋白降低有效性为因变量，其赋值见表2，进行Logistic 回归分析，结果见表7。患者尿微量白蛋白变化率的影响因素为是 否 使 用 了ACEI 或ARB 类 药 物（OR=5.751，95%CI=1.443~22.914，P=0.013）。

表7 随访12 个月患者尿微量白蛋白治疗有效性Logistic 回归分析结果

3 讨论

糖尿病患病率在世界范围内迅速上升。根据国际糖尿病联合会的数据，到2045 年全世界糖尿病患者的数量将增至6.92 亿［1］。DN 患病率较高，2009~2012 年期间我国2 型糖尿病患者的DN 患病率在社区患者中为30%~50%，在住院患者中约为40%［2］。DN 是糖尿病微血管并发症之一，我国约20%~40%的糖尿病患者合并DN，现已成为慢性肾脏病（chronic kidney disease， CKD）和ESRD的主要原因。DN 起病隐匿，一旦进入大量白蛋白尿期，患者进展为ESRD 的速度大约为其他肾脏病变的14 倍［3］，预防、早期诊断与延缓DN 的发生发展对提高糖尿病患者存活率、改善其生活质量具有重要意义。

临床实践中，医师常以ACEI/ARB 类药物为基础，多种药物联用以降低患者尿蛋白水平，且建议长期用药。ACEI/ARB 具有降压和肾脏保护作用［5］，可显著降低患者尿蛋白水平，已被多国指南推荐用于治疗DN。有研究表明，2010~2014 年糖尿病患者用药中，ACEI/ARB 是DN 患者使用频次最多的药物，峰值达90%，而作为降压药物使用时频率则很低［5］。因此ACEI/ARB 已成为临床上治疗DN 患者的首选用药。另有研究发现，ACEI/ARB 与中药联用可通过发挥多种药理作用而起到降低尿蛋白水平及肾脏保护作用［6］。中药或中成药可通过多种机制有效降低尿白蛋白水平，中成药如复方血栓通、冬虫夏草相关制剂等，中药提取物如小檗碱提取物等［7］，其中含有虫草的中药制剂目前研究较多。虫草主要活性成份是虫草素和腺苷，二者具有抗氧化、抗炎、调节免疫功能的作用［8］。临床研究表明，金水宝胶囊可有效降低早期DN 患者的尿蛋白水平［9］，其主要成份发酵虫草菌粉可抑制疾病的发生和发展、改善微循环、阻断和减轻肾微细血管病变、减少尿白蛋白的排泄等［10］。除此之外，羟苯磺酸钙胶囊［11］、硫辛酸注射液［12］、胰激肽原酶肠溶片［13］等药物也具有降低尿蛋白作用。

本研究结果表明，住院期间给予DN 患者降糖、降压、调脂等常规治疗及ACEI/ARB 联合金水宝胶囊治疗，可有效降低尿白蛋白水平；其他药物如胰激肽原酶肠溶片、羟苯磺酸钙胶囊、硫辛酸等则未表现出降尿白蛋白作用；患者血糖控制不佳、长病程及肾功能减退等因素会降低治疗有效性。随访6 个月时，患者用药后均未发现有显著降低尿蛋白作用。随访12 个月时，仅ACEI/ARB 表现出降低尿蛋白作用，而金水宝胶囊等均未见明显的降低尿蛋白作用。因此，不建议临床中将金水宝胶囊作为降低尿蛋白的长期用药。

本研究尚具有一定的局限性。首先，本研究为非随机对照研究，纳入例数较少，且由于随访期间收集的数据更少，为增加统计学效能，仅以患者用药类别作为自变量，而未再考虑患者一般情况及检验结果。其次，患者随访过程干预欠佳，导致脱落病例较多。最后，统计分析过程中未考虑药物之间可能存在的交互作用等。未来仍需通过扩大样本量、更严格的临床研究设计予以验证。