丁苯酞序贯疗法对比注射用尤瑞克林治疗中度急性缺血性脑卒中的成本-效用

陈立新 付 琳 杨倩依

脑卒中分为出血性脑卒中和缺血性脑卒中。在全球范围内，缺血性脑卒中占比近70%[1]，其发病率与国家或地区的收入水平正相关[2]，我国由缺血、脑内出血和蛛网膜下腔出血所致的脑卒中占比分别为69.6%、23.8%和2.1%[3]。全球范围内，脑卒中相关死亡率正在降低，但脑卒中患者、脑卒中幸存者、脑卒中相关死亡者和全球脑卒中相关残疾负担的绝对数值仍较高且呈升高趋势[4-6]。1990—2017年，我国脑卒中的健康寿命损失年（years lived with disability,YLD）从2 298/100 000 人年增加到2 633/100 000 人年，增长了14.6%；伤残调整生命年（disability adjusted of life years,DALYs）的绝对数值增加了46.8%，脑卒中成为所有年龄别DALYs 的主要原因[5]。因此，脑卒中在我国的疾病负担巨大，选择安全、有效且经济的治疗方案对于患者、社会具有重要意义。

对于急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke,AIS）的治疗，临床中除常规的血压、血糖控制外，主要通过使用静脉溶栓、血管内治疗、抗血小板、抗凝、降纤、扩容等治疗手段以降低缺血性卒中复发风险，延缓卒中进展[7]，目前尚无特效疗法，亟需探索科学有效的治疗措施[8]。丁苯酞具有增加缺血区的血流量、促进新生血管形成、缓解微血管痉挛等作用[9]，为《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》[7]推荐使用的改善脑组织血液循环药物。目前已有临床研究证实，丁苯酞可阻断急性脑梗死的一系列病理损伤过程，恢复脑梗死患者的神经功能[10]。丁苯酞序贯疗法还可提升治疗效果[11]，有效改善进展性卒中患者的神经功能[8]。一项Meta 分析表明，对比常规治疗、依达拉奉或丁苯酞单药使用，丁苯酞序贯疗法均具有更好的疗效[12]。而对于《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》[7]推荐的另一个改善脑组织血液循环药物尤瑞克林，目前尚无两者直接比较的相关研究。

本研究基于丁苯酞序贯疗法与注射用尤瑞克林治疗AIS 的真实世界数据，构建决策树模型，从医疗保障支付方的角度，模拟接受丁苯酞序贯疗法和注射用尤瑞克林治疗的中度AIS 患者疾病进展过程，通过成本-效用分析评估不同方案对患者短期健康产出和疾病负担带来的影响，以评价丁苯酞序贯疗法与注射用尤瑞克林治疗的疗效差异和经济性。

1 资料与方法

1.1 数据来源

本研究回顾性收集2014年1月至2018年12月就诊于中国内地8 家三甲医院的患者信息，包括经个人身份识别信息脱敏后的电子病历（electric medical record,EMR）和医院信息系统（hospital information system,HIS）的诊疗数据。以患者因中度AIS 单次住院时长为研究周期，采集患者的基线信息（包括人口学资料、病史、危险因素、合并服用溶栓药物情况、入院美国国立卫生研究院脑卒中量表（NIHSS）评分），以及出院NIHSS 评分、影像学检查、实验室检验、治疗方案、治疗成本等。2014年1月至2018年12月共纳入患者22 479 例。

1.2 研究对象及干预措施

本文的研究对象为因中度AIS 而入院的患者。两组患者均根据具体病情给予抗凝药、溶栓药、降纤药、降糖药、降压药、神经保护剂等常规治疗，观察组在常规治疗基础上应用丁苯酞氯化钠注射液序贯丁苯酞软胶囊治疗（以下简称丁苯酞组），对照组在常规治疗基础上应用注射用尤瑞克林治疗（以下简称尤瑞克林组）。

纳入标准：1）年龄＞18 岁；2）顺位前三诊断ICD10 三位码为I63 或I64；3）或诊断名称为脑梗死或缺血性脑卒中；4）就诊类型为住院；5）入院时间为2014年1月至2018年12月；6）入院NIHSS评分为5～15 分；7）溶栓患者发病时间在溶栓时间窗内；8）非溶栓患者发病时间在1 周以内；9）使用了注射用尤瑞克林或丁苯酞氯化钠注射液序贯丁苯酞软胶囊的患者。

排除标准：1）肿瘤患者；2）诊断为短暂性脑缺血发作或出血性疾病，如出血性脑卒中等；3）病历信息如入院记录或出院记录缺失导致无法评分；4）院内死亡；5）同时使用了丁苯酞氯化钠注射液（或丁苯酞软胶囊）和注射用尤瑞克林患者；6）单独使用丁苯酞氯化钠注射液或丁苯酞软胶囊患者。

1.3 模型构建

本研究构建决策树模型，基于回顾性真实世界数据，以NIHSS 评分作为结局指标，计算不同干预方案患者的疾病成本与健康获益。根据患者NIHSS评分变化，模型共包括3 种健康状态：恶化、改善及维持。见图1。

图1 决策树模型结构

考虑到真实世界中疾病的诊治较为复杂，本研究需要对模型做以下假设：效果方面，考虑到在临床上基础疾病与治疗过程中的并发症或不良反应等相关，本研究假设在对患者基础疾病进行倾向性评分匹配以后，患者在治疗过程中产生的并发症或不良反应仅与治疗方案相关。成本方面，考虑到本研究患者收集的时间跨度较长，药品价格调整幅度较大，注射用尤瑞克林的价格调整为药智网公开的全国各省市2020年中标的平均价格[13]，丁苯酞氯化钠注射液及丁苯酞软胶囊的价格调整为《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2020年）》[14]（协议期内谈判药品部分）中的谈判价格。根据《中国药物经济学评价指南》[15]推荐，本研究以2020年中国人均国内生产总值（GDP）的1～3 倍作为意愿支付阈值（2020年中国人均GDP 为72 447 元，3 倍人均GDP 为217 341 元），对结果的经济性进行判断。

1.4 模型参数及来源

1.4.1 转移概率患者由接受治疗转移至恶化、改善及维持状态的概率通过真实世界数据中患者出入院时的NIHSS 评分计算得出。见表1。

1.4.2 成本参数本研究从医疗保障支付方的角度出发，仅考虑直接医疗成本，包括住院期间产生的药费、治疗费、床位费、材料费、检查费、化验费及护理费等。常规治疗费用、当次住院的丁苯酞氯化钠注射液及软胶囊使用天数、注射用尤瑞克林使用天数均来源于真实世界数据。丁苯酞组常规治疗费用为当次住院期间总费用减去丁苯酞氯化钠注射液及软胶囊费用以外的费用，尤瑞克林组为对尤瑞克林单价调整后当次住院医疗总费用。见表1。

表1 模型参数

1.4.3 效用参数本研究以质量调整生命年（quality adjusted life years,QALYs）为效果指标衡量患者的健康产出，患者基线效用值来源于相关的经济学评价研究。对于患者治疗后的效用值变化，根据英国牛津大学Luengo 等[16]的研究，NIHSS 评分每增加1 分，患者1 个月后生命质量将降低0.029，5年后生命质量将降低0.031。本研究将参考1 个月后的平均生命质量降低值作为短期模拟分析值，5年后的平均生命质量降低值作为长期模拟分析值，以出入院NIHSS评分差计算治疗前后患者的生命质量改善结局。计算公式如下：

短期情况：Δ 效用值=（出院NIHSS 评分-入院NIHSS 评分）×0.029

长期情况：Δ效用值=（出院NIHSS 评分-入院NIHSS 评分）×0.031

2 结果

2.1 患者筛选及匹配

本研究纳入2014年1月至2018年12月22 479 例AIS 患者，剔除治疗过程中单独使用丁苯酞注射液或丁苯酞软胶囊、未接受丁苯酞注射液或软胶囊治疗、未接受尤瑞克林治疗、同时接受丁苯酞注射液或软胶囊和尤瑞克林治疗的患者20 113 例，剩余2 366 例。其中，51 例患者因病例信息缺失或院内死亡等，未能完成NIHSS 评分标注，丁苯酞组有675 例患者为非急性期用药，保留1 640 例患者。再根据丁苯酞适应证为中度AIS，结合入院NIHSS 评分5～15 分为中度，剔除入院NIHSS 评分为0～4 分及大于15 分的患者1 136 例，最终共有504 例患者纳入本次分析，其中丁苯酞组312 例，尤瑞克林组192 例。对两组患者进行无放回的倾向性评分1∶1 卡钳匹配，成功匹配患者128 对。匹配后各协变量间均无统计学差异，并且标准化差值小于0.1，两组间均衡可比。

2.2 基础分析结果

2.2.1 短期结果根据短期模型研究的结果可知，丁苯酞组和尤瑞克林组在一次住院期间内的短期效用分别为0.632 7 QALYs 和0.591 2 QALYs，成本分别为17 591.21 元和14 304.56 元，丁苯酞组的效用高于尤瑞克林组，成本也略高，需进一步计算增量成本-效用比（ICUR），通过ICUR 与阈值的比较判断干预方案的经济性。丁苯酞组与尤瑞克林组相比的增量效用为0.041 5 QALYs，增量成本为3 286.65 元，ICUR 为79 222.88 元/QALY，小于3 倍人均GDP（217 341 元），略高于1 倍人均GDP（72 447 元），因此认为丁苯酞组与尤瑞克林组相比用于治疗中度AIS 患者更具有经济性。见表2。

表2 丁苯酞组对比尤瑞克林组治疗中度AIS 短期 成本-效用分析

2.2.2 长期结果根据长期模型的研究结果可知，丁苯酞组和尤瑞克林组在一次住院期间内的长期效用分别为0.639 0 QALYs 和0.594 7 QALYs，成本分别为17 591.21 元和14 304.56 元，增量效用为0.044 3 QALYs，增量成本为3 286.65 元，ICUR 为74 111.73 元/QALY，小于3 倍人均GDP（217 341 元），略高于1 倍人均GDP（72 447 元）。相比于短期ICUR（79 222.88 元/QALY），丁苯酞从长期来看健康获益更为明显。见表3。

表3 丁苯酞组对比尤瑞克林组治疗中度AIS 长期 成本-效用分析

2.3 敏感性分析结果

2.3.1 单因素敏感性分析本文对模型涉及的主要参数进行单因素敏感性分析，结果以旋风图表示（图2）。以长期模拟为例，两组改善队列的概率、医疗费用、丁苯酞注射液价格、NIHSS 评分变化、丁苯酞氯化钠注射液价格是对ICUR 结果影响较大的因素。但以上因素中，无论参数在变动范围内取何值，ICUR仍在3 倍人均GDP 范围内，对研究结论无影响。

图2 长期模型中度AIS 患者单因素敏感性分析结果

2.3.2 概率敏感性分析本研究对长期模型各项参数分别进行了2 000 次蒙特卡洛模拟迭代，进行概率敏感性分析，结果以散点图展示（图3）。结果显示，大部分散点位于3 倍人均GDP 线以下。与此同时，以不同的意愿支付值来绘制成本-效用可接受曲线，对比丁苯酞组与尤瑞克林组具有成本-效用的情况。由图4可知，当意愿支付阈值为3 倍人均GDP 时，中度AIS 患者长期模型结果显示，丁苯酞更具有经济性的概率达96%，当意愿支付阈值为75 000 元时（略高于1 倍人均GDP 72 447 元），丁苯酞更具经济性的概率约为50%。概率敏感性分析结果验证了模型的稳健性。

图3 长期模拟中度AIS 患者概率敏感性分析结果

图4 长期模拟中度AIS 患者成本-效用可接受曲线

3 讨论

我国缺血性脑卒中疾病负担较重，且发病人数仍呈上升趋势，在评价不同治疗方案有效性的同时，比较和筛选更具经济性的治疗方案有重要实际意义。本研究回顾性分析了256 例中度AIS 患者在真实世界场景下，单次住院期间使用丁苯酞序贯疗法或注射用尤瑞克林后NIHSS 评分的变化和住院的直接成本，并采用决策树模型评估了两种治疗方式的成本-效用。

本研究发现，相比于注射用尤瑞克林，丁苯酞序贯疗法的效果更佳，在基线均衡可比的情况下，对于卒中改善及恶化的患者，经丁苯酞序贯疗法后NIHSS 评分均更低，由此可见丁苯酞序贯疗法对于中度AIS 患者神经功能改善具有良好的效果。

从药物经济学分析结果来看，丁苯酞序贯疗法相比于注射用尤瑞克林，短期ICUR 值为74 111.73 元/ QALY，长期ICUR 值为79 222.88 元/QALY，略高于1 倍人均GDP，明显低于3 倍人均GDP。当意愿支付阈值为3 倍人均GDP 时，丁苯酞序贯疗法从短期和长期结果来看均具有成本-效用优势。

本研究纳入5年的真实世界数据，能够反映在真实诊疗条件下两种治疗方式的实际效果和同期的医疗成本，数据代表性较好；且本研究使用倾向性评分匹配的方法来降低基线差异产生的影响，纳入考虑的变量包括年龄、性别、卒中史、合并症（糖尿病、高血压、高血脂、其他心血管疾病）、入院疾病严重程度、吸烟史及饮酒史等，保证了治疗组间的可比性。本研究的局限主要体现在疗效指标和研究时限的选定，单次住院前后的NIHSS 评分变化可能不足以体现效用结果变化，虽然模型中已尝试通过NIHSS 评分与5年后生命质量的映射来计算长期效用，尽可能反映患者更为长期的健康获益，但未来仍需开展进一步研究，纳入多个时点和多个疗效评价指标，增加研究的范围和深度。