苯丙酮尿症患者报告结局系统评价
2022-07-30李小利张坤婷李顺平
李小利 张坤婷 李顺平
苯丙酮尿症（phenylketonuria,PKU）是一种常见染色体隐性遗传疾病，由苯丙氨酸羟化酶活性不足引起，苯丙氨酸无法正常转化为酪氨酸，导致苯丙氨酸在血液和其他组织中积累[1]，最终出现苯丙氨酸毒性反应，包括智力障碍、小头症、癫痫、精神异常、运动障碍和湿疹皮疹等[2]。我国PKU 平均发病率为1/15 415，各地区存在差异，其中西北地区发病率普遍较高[3]。由于PKU 患者需要饮食限制或特殊的补充剂配方以及因疾病产生的不良反应，对患者日常生活造成严重影响。
患者报告结局（patient-reported outcomes,PRO）是一个广义术语，美国食品药品监督管理局（FDA）对PRO 的定义是直接来源于患者本身，没有经过医生或他人的解释，指对患者健康状况任何方面的测量[4]。PRO 是一种独特的评价疾病对患者生活影响的指标，是评估治疗效果或副作用的关键[5]。目前，国内外尚无PKU 患者的PRO 相关综述，本文将系统评价PKU 患者的PRO 相关研究，梳理PKU 患者的PRO测量工具及结果，以期为国内临床研究和卫生技术评估提供科学依据。
1 资料与方法
1.1 文献检索策略
在中国期刊全文数据库以苯丙酮尿症、患者报告结局、生命质量、认知、焦虑、紧张、沮丧等为关键词进行检索。在英文数据库PubMed、Embase、The Cochrane Library、Web of Science、Scopus 和EBSCO以“Phenylketonuria”“patient-reported outcomes”“PRO”“quality of life”“cognition”“depression”“anxious”等为关键词进行检索。检索时限均从建库至2020年5月。
1.2 纳入与排除标准
1.2.1 纳入标准1）研究类型：PKU 患者的PRO相关研究；2）研究对象：PKU 患者本人使用PRO评估工具完成评估或本人报告的疾病相关信息；3）结局指标：患者自己报告的健康状态。
1.2.2 排除标准1）重复数据：指文献中的研究对象已被同一作者的其他类似研究所包括，或文献为某研究的阶段性报告，而另有其他文献已报告了该研究的完整结果；2）PRO 不是来自患者本人；3）未使用PRO 报告工具或无PRO 结果；4）文章类型为讲座、综述、评论、新闻等；5）文章全文非英文和中文。
1.3 文献筛选和资料提取
由两名评价员独立筛选文献，提取资料并交叉核对，如遇分歧，咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。使用EndNote X9 对文献进行管理，排除重复文献后，按照纳入和排除标准，通过阅读文章标题、摘要及全文，筛选文献。提取文献信息如下：作者、发文年份、国家、样本量、平均年龄、报告的健康领域、使用的PRO 工具。
1.4 PRO 报告质量评估
使用基于CONSORT-PRO 扩展版评分标准对纳入研究的PRO 报告质量进行评估，CONSORT-PRO扩展版总分为0～15 分，分值越高，表明研究报告质量越高[6]。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
根据检索策略，初检确定1 680 篇相关文献，手工检索确定6 篇，经去重、审查标题和全文后，最终纳入32 篇。文献筛选流程及结果见图1。
图1 文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征及PRO报告质量评价结果
本研究共纳入32 篇文献，调查对象包括1 777 例青少年和成年患者。从时间上看，25 篇文献均发表在2010年及以后；从发表国家来看，德国、荷兰和美国发表数量最多，分别为6 篇、6 篇和4 篇。共采用30 种PRO 测量工具，多数测量工具（86.7%）都经过了信效度验证，13 种测量工具有中文版本。30 种测量工具中适用于成年患者25 种，适用于未成年患者6 种；评估疾病症状量表17 种，以抑郁和焦虑症状居多，评估健康相关生命质量量表13 种，1 篇文章[7]从不同问卷中提取问题由患者自填。多数（87%）文献CONSORT-PRO 扩展评分在6～10 分，仅4 篇评分在11～15 分。见表1～2。
表1 纳入研究的PRO 评估工具
2.3 PKU 患者的PRO 测量工具
2.3.1 生命质量PKU-QOL 是针对PKU 的疾病特异性量表，该量表编制了适用于不同年龄段患者（儿童、青少年、成人）和家长的4 个版本，跨文化适用于7 个国家（英国、法国、德国、意大利、荷兰、西班牙和土耳其）[8]。PKU-QOL 应用前景较广，通过该量表可以探索PKU 患者认知是如何随着年龄增长而变化，并帮助监测不同治疗方案的效果。
儿童生命质量测定量表（pediatric quality of life inventory,PedsQL）[9]是目前国内外比较常用的儿童生命质量量表，该量表分为儿童自评和家长报告两种，包括生理、情感、社会和角色功能4 个维度23 个条目。2008年卢奕云等[10]对PedsQL 4.0 进行翻译，并证明其具有较好的信效度，可以在中国文化背景下使用。
2.3.2 精神健康贝克抑郁量表（beck depression inventory Ⅱ,BDI-Ⅱ）[11]是应用比较广泛的抑郁症状自评量表，包含21 个条目，每个条目都评估抑郁症特定症状（例如内疚、自责、哭泣）。每个条目有4 个问项，采用0～3 评分标准对每个条目进行打分。根据标准分界线，评分0～13 表示无抑郁，14～19轻度抑郁，20～28 中度抑郁，29～63 严重压抑。王振等[12]对BDI-Ⅱ进行翻译，并证明其在抑郁症患者中具有较好的信效度。
表2 纳入研究的基本特征
续表2
成人自评量表（adult self-report,ASR）[13]是Achenbach 实证评估系统（Achenbach system of empirically based assessment,ASEBA）分类标准的一部分，经充分验证，是可用于评估成人心理健康状况的量表。该量表由120 个条目组成，围绕抑郁、焦虑、躯体、回避型人格、注意力缺陷/多动和反社会人格问题进行测量，每个条目评分为0～2（不正确、一定正确、非常正确），分值越高表明心理健康问题越多。
2.3.3 执行障碍执行功能评定量表成人版（behavior rating inventory of executive function-adult version,BRIEF-A）是BRIEF 系列的一部分，评估了执行功能的9 个方面，反映了参与者思想、行为、情感控制、注意力和解决问题的能力[14]。杜巧新等[15]验证BRIEF-A 在我国文化背景下具有较好的信效度，适用于精神病患者和正常人群。
执行障碍量表（dysexecutive questionnaire,DEX）[16]是执行障碍行为评估（behavioural assessment of the dysexecutive syndrome,BADS）的一部分，该量表包含20 个条目，既可以通过参与者自我报告，也可以从对参与者非常了解的亲戚或朋友获得评价，DEX 旨在测量患者日常生活中执行力问题，包括情绪、人格、动机、行为和认知信息。
2.3.4 社交技能社交技能量表（social skills checklist-self report,SSC-SR）[17]共包含81 个条目，使用3 级评分从8 个不同维度（基本礼仪、非言语和言语交流、沟通障碍、组织技能、自我控制、知识、关系和自我照顾）测量患者社交技能。经中国学者姚贵忠等[18]验证，SSC 中文版应用于我国精神障碍患者中信效度良好。
2.3.5 其他人际反应指针量表（the interpersonal reactivity index,IRI）是Davis 依据共情多维理论编制的共情能力评估工具，包含了观点、幻想、移情关注、人际关系4 个维度，共28 个条目。后由中国台湾学者詹氏修订出中文版，共22 个条目，经张凤凤等[19]验证，中文版IRI 具有较好的信度及效度，可作为共情能力评估工具应用于中国人群。
3 讨论
PRO 在PKU 患者的临床应用主要体现在健康相关生命质量和症状测量上，尽管PRO 测量工具难以对治疗效果精确评估，但通过临床评估和适当询问可以发现在常规诊疗中未注意的问题，从而进一步改善对PKU 患者的治疗和护理。
健康相关生命质量常被作为全面评价疾病状况和治疗效果的重要指标。Douglas 等[20]通过调查服用沙丙蝶呤长达一年的PKU 患者生命质量发现PKU患者苯丙氨酸耐受性提高，生命质量得到适度改善。Barta 等[21]对早期治疗的匈牙利成年PKU 患者的生命质量进行测量，研究显示具有良好治疗依从性的PKU 患者在大多数领域均表现较好，这表明对PKU患者进行生命质量监测和保持饮食依从性是改善预后的关键。
早期治疗的PKU 未成年患者容易出现注意力不集中、社交能力下降、自主性下降等问题，当患者进入成年期，可能会出现自卑、抑郁、焦虑、恐惧、注意力缺陷-多动症等问题[22-23]。但从认知结果来看，持续饮食管理是一个比较可靠的治疗方案，当血清苯丙氨酸水平降低时，执行功能障碍可能是可逆的[24]。因此在PKU 患者治疗和护理过程中，应促进新陈代谢专家与精神病学/心理学专业人士之间的合作，从而改善对PKU 患者的治疗和护理。
目前，PKU 患者的PRO 已经得到较多关注与应用，然而PKU患者的PRO在国内的应用仍比较局限。用于PKU 患者的PRO 基本都是国外量表，很多都无中文版本。国内学者可以尝试将相关量表译制成中文版本，并开展我国PKU 患者的疾病负担或进行国际间的比较研究，这对于加强PKU 患者的保护与治疗具有重要意义。
