水下与常规内镜下黏膜切除术治疗大肠息肉有效性及安全性的Meta分析

钟超，杨晓娟，胡佳，艾宜婧，李晓峰，严小雨，何凌

（江西中医药大学附属医院 消化科，江西 南昌 330006）

大肠癌是全球发病率前三的恶性肿瘤之一，已成为我国发病率激增的恶性肿瘤之一[1]。大肠癌发生的主要危险因素与结直肠息肉、癌症家族史和吸烟有关，且绝大多数是由“腺瘤-癌”途径发展而来[2]。因此，及时有效地切除大肠息肉可极大地降低大肠癌的发生率。常规内镜下黏膜切除术（conventional endoscopic mucosal resection，CEMR）是目前切除大肠息肉最常用的方法之一，即：先在黏膜下注射液体垫，抬起黏膜层后，予以圈套器通过高频电切除病灶。其与内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）及开放手术相比，在手术创伤、手术时间和术后并发症等方面更具优势。但是对于较大息肉，CEMR的不完整切除率较高，且在随访时发现局部残留及复发率明显升高[3-5]。BINMOELLER等[6]在2012年提出了一种新型术式，即水下内镜下黏膜切除 术 （underwater endoscopic mucosal resection，UEMR），该方法需参照超声内镜检查的观察结果。UEMR的原理：当吸尽肠腔内空气且充满水时，结肠壁张力明显降低，结肠壁呈现自然塌陷状态，浸入水中的黏膜（包括病变）向上漂浮到管腔内，从更深的肌层“漂浮”出去，而结肠固有肌层在黏膜下层后方仍保持环形不变，此时，无需黏膜下注射即可使大肠息肉从更深的固有肌层中抬起，便于切除[6]。有学者比较了CEMR和UEMR治疗大肠息肉的有效性和安全性，但结论不一，仍缺乏客观、公正的评价。基于以上不足，本文采用Meta 分析的方法，比较UEMR 和CEMR两种方式在切除大肠息肉方面的优劣，以期为内镜医师在治疗方式的选择上提供参考。

1 资料和方法

1.1 检索策略

对近5年（2016年1月－2021年1月）收录于PubMed、 Embase、 Cochrane Library、 中国知网（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）及万方等数据库的文献进行检索。英文检索词包括：underwater endoscopic mucosal resection、 underwater EMR、UEMR和colorectal。中文检索词包括：水下内镜下黏膜切除术、常见内镜下黏膜切除术、结直肠和大肠。同时，笔者还在检索到的研究中再次检索了相关文献，以避免遗漏。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①关于CEMR与UEMR的对比研究；②文献中至少包含以下结局指标中的1项：治愈性切除率、整块切除率、复发率、不良事件发生率以及切除时间。其中，整块切除是指术中一次性整块切除病灶而非分片切除，且观察创面无残留。治愈性切除是指整块切除病灶且病理证实切缘为阴性。

1.2.2 排除标准 ①未包含所需要结局指标的相关文献；②个案报道、综述、Meta 分析及动物实验；③胃或小肠等其他部位息肉；④非中文或英文的文献。

1.3 资料提取及质量评价

检索到的文献由2名研究者依据纳入和排除标准独立进行评估，并对符合条件的文章进行质量评价。队列研究采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）[7]评价，随机对照试验则采用Jadad量表评价[8]。若评价过程及结果存在争议，则由第3位研究者介入，通过讨论得到最终结果。所有作者都讨论了有争议的论文，并达成共识。

1.4 统计学方法

采用Review Manager 5.3.5软件进行统计分析。如果数据I2＜50%，P＞0.01，说明数据异质性低，采用固定效应模型分析；如果数据I2＞50%，P＜0.01，说明数据存在明显异质性，采用随机效应模型分析。P＜0.05时表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索流程及结果

根据检索策略，各数据库共检索出相关文献269篇，剔除重复文献112篇，根据排除标准剔除：未提供所需结局指标或无法获得数据的文献63 篇，非UEMR与CEMR对比研究的文献58篇，综述和病案报道等文献23 篇，胃或小肠等其他部位息肉的文献3篇。最终，纳入10 篇相关文献[9-18]。所纳入文献中，4篇为随机对照试验，6篇为队列研究，共纳入1 954名患者，2 351 个息肉病变。其中，UEMR 组1 151个，CEMR组1 200个。检索流程及结果见图1。

2.2 纳入研究的质量评价

本研究共纳入4 篇随机对照试验，采用Jadad 量表进行质量评价，大于4 分（总分为7 分）判定为高质量；另有6篇为队列研究，采用NOS量表进行质量评价，得分大于或等于7 分（总分为9 分）判定为高质量文献。最终，在纳入的10篇文献中，有8篇为高质量研究，包括2 篇随机对照试验及6 篇队列研究。见附表。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 整块切除率 总共有8 篇文献[9-15，18]涉及整块切除率，但各研究之间异质性明显（P＜0.01，I2=84%），通过敏感性分析剔除3 篇[9，13，18]文献后，异质性明显减少（P=0.280，I2=21%）。最后采用固定效应模型对剩余5篇[10-12，14-15]文献进行汇总分析，结果显示：UEMR组整块切除率（476/547，87.0%）明显高于CEMR 组（442/583，75.8%），差异有统计学意义（RR=1.10，95%CI：1.04～1.16，P=0.000）。见图2。

2.3.2 治愈性切除 有3 篇文献[9，12，14]涉及此结局指标，但异质性明显（P＜0.01，I2=97%）。进行敏感性分析排除单一文献[12]后，无异质性（P=0.780，I2=0%），采用固定效应模型进行分析，结果显示：UEMR组治愈性切除率（97/131，74.0%）高于CEMR组（86/149，57.7%），差异有统计学意义（RR=1.36，95%CI：1.14～1.61，P=0.000）。见图3。

2.3.3 术后复发率 共8 篇文献[9-10，12-13，15-18]纳入此结局指标，且各研究之间无异质性（P=0.510，I2=0%）。Meta分析结果显示：UEMR组复发率（30/369，8.1%）明显低于CEMR 组（91/464，19.6%），差异有统计学意义（=0.45，95%CI：0.31～0.66，P=0.000）。见图4。

2.3.4 切除时间 共3 篇文献[11，15-16]纳入此结局指标，各研究之间存在异质性，经过敏感性分析，显示异质性无减少。故选择随机效应模型合并效应量，Meta 分析结果显示：CEMR 组切除时间较UEMR 组长，差异有统计学意义（MD=-8.06，95%CI：-15.39～-0.72，P=0.030）。见图5。

图2 UEMR与CEMR治疗大肠息肉整块切除率比较的森林图Fig.2 Forest plot of comparison of enbloc resection rate of colonpolyps between the UEMR and CEMR

图3 UEMR与CEMR治疗大肠息肉治愈性切除率比较的森林图Fig.3 Forest plot of comparison of RO resection rate of colonpolyps between the UEMR and CEMR

图4 UEMR与CEMR治疗大肠息肉术后复发率比较的森林图Fig.4 Forest plot of comparison of recurrence rate of colonpolyps between the UEMR and CEMR

图5 UEMR与CEMR治疗大肠息肉手术时间比较的森林图Fig.5 Forest plot of comparison of operative time of colonpolyps between the UEMR and CEMR

2.3.5不良事件发生率 共9 篇文献[9-15，17-18]纳入此结局指标，且各研究间不存在异质性（P=0.430，I2=1%）。结果显示：UEMR组不良事件发生率（64/993，6.4%）低于CEMR 组（98/1 055，9.3%），差异有统计学意义（=0.69，95%CI：0.52～0.93，P=0.020）。见图6。

为了更好地评价UEMR 与CEMR 两种方式在结直肠息肉切除方面的安全性，本研究在术中出血、迟发性出血及穿孔三个主要并发症方面进行进一步分析。最终有8 篇文献[9-15，18]涉及术中出血，Meta 分析结果显示：UEMR 组术中出血率（43/925，4.6%）较CEMR 组（74/933，7.9%） 低，差异有统计学意义（=0.58，95%CI：0.41～0.83，P=0.003）。见图7。

另有9篇文献[9-15，17-18]涉及迟发性出血，有8篇文献[9-15，18]涉及穿孔，分别对两组数据进行分析，结果显示：迟发性出血（UEMR：15/993，1.5%；CEMR：19/1 055，1.8%） 及穿孔（UEMR：1/925，0.1%；CEMR：2/933，0.2%）在研究人群中的发生率较低，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见图8和9。

2.4 纳入文献的发表偏倚

因为每个主要结局指标中纳入Meta 分析的研究不到10项，所以未对发表偏倚进行评估。

图6 UEMR与CEMR治疗大肠息肉不良反应发生率比较的森林图Fig.6 Forest plot of comparison of adverse events of colonpolyps between the UEMR and CEMR

图7 UEMR与CEMR治疗大肠息肉术中出血率比较的森林图Fig.7 Forest plot of comparison of intra-procedural bleeding rate of colonpolyps between the UEMR and CEMR

图8 UEMR与CEMR治疗大肠息肉迟发性出血比较的森林图Fig.8 Forest plot of comparison of delayed bleeding of colonpolyps between the UEMR and CEMR

图9 UEMR与CEMR治疗大肠息肉穿孔比较的森林图Fig.9 Forest plot of comparison of perforation of colonpolyps between the UEMR and CEMR

3 讨论

内镜下黏膜切除术 （endoscopic mucosal resection，EMR）是目前用于切除大肠息肉性病变的主要方式之一[19]，该方法具有创伤小、恢复快和并发症少等优势，但局部病变残留和息肉复发仍有可能发生，且存在穿孔和出血等不良事件。据相关报道，其术中出血率高达18.0%[20-21]，术后出血率可达7.2%[22-23]。

为优化手术方式，BINMOELLER等[6]基于超声内镜的观察结果，于2012年提出了一种新术式，即UEMR，其原理是向肠腔内注水后，使息肉“漂浮”起来，利于圈套器捕捉及切除。LIVERANT 等[9]的回顾性研究发现，UEMR 组和EMR 组的整块切除率分别为58.9%和97.9%；而SÁNCHEZ等[15]的多中心前瞻性研究发现，UEMR 组和EMR 组的整块切除率分别为62.0%和49.0%。目前，两种手术方式的疗效仍然存在争议，这可能与息肉大小、形状和位置有关。因此，本次Meta 分析客观评价上述两种治疗方式的优劣，结果显示：UEMR在整块切除率及治愈性切除率方面均更具优势，其复发率也明显降低。说明：UEMR对大肠息肉性病变有良好的切除效果。由于在水下行UEMR，结肠壁会自然“起皱”，使病灶更加紧凑，便于圈套和更完整的切除。而在CEMR中，结肠壁张力的增加和气体的注入会使病变变得扁平，尤其是扁平病灶，在黏膜下注射后，增加了组织张力，使病变更加平坦，增加了圈套难度，并可能留下残留的组织，导致不完整切除率增加。而不完整切除是CEMR术后局部复发的一个重要的独立危险因素[24-25]。笔者推测，整块切除的优势可能转化为较低的术后复发率。另外，通过一些已知的案例推测，CEMR在黏膜下注射过程中可能存在黏膜下显微播种的风险[26-28]，这也可能导致较高的复发率。

在手术时间方面，虽然纳入文献较少，且各研究之间存在异质性，但UEMR 有缩短手术时间的趋势，考虑原因为：CEMR在黏膜下注射时，通常需要找到正确的黏膜下注射层面，或在多个位置注射，以优化息肉的位置，过程中难以避免地会将息肉推至不易靠近或操作的位置，另外还需将注射针转换成圈套器，这些过程都可能延长手术时间。本次Meta 分析还显示，UEMR组术中出血率较CEMR组低，因为减少了术中止血的过程，所以UEMR手术时间更短[29]。

为评价两种治疗方式的安全性，本研究从总体不良反应发生率、术中出血、迟发性出血和穿孔等方面进行了汇总分析。结果显示：CEMR术后不良反应发生率较高，这与CEMR手术过程中过多的注气引起结肠扩张和相关的不适或疼痛有关，并且注射针经过未消毒的肠腔行黏膜下注射时，可能带来一系列不良反应，包括：肠壁炎、腹膜炎和脓肿形成等[30]。还有一个重要原因是：UEMR 术中存在传导延迟和散热效应，会略微延长切除时间，从而在切割创面时可更充分的电凝[12，30]；而CEMR在行黏膜下注射，尤其是多点注射时，却可能引起不必要的术中出血[30]。在穿孔方面，UEMR及CEMR两种方法均能使黏膜层与固有肌层分离，在手术过程中可保护肌层免于损伤。因此，两种方式穿孔率均很低，本研究的结果证实了这一点。

本研究也存在一些局限性：①只纳入了数量有限的研究，少部分为随机对照试验，且有2篇文献质量评分较低；在非随机对照试验中，内镜医师根据不同情况选择不同的治疗方法，存在选择偏倚，结果的可靠性可能受到不同程度的影响，并且由于主要结局指标纳入文献有限，未进行发表偏倚评估；②大多研究数据为合并后数据，没有对不同形态和组织类型的大肠息肉进行亚组分析；③息肉大小的测量大多为内镜医师的目测。

综上所述，虽然本研究存在客观局限性，但对于大肠息肉性病变，UEMR 术表现良好，与CEMR 比较，具有整块切除率和治愈性切除率高、手术时间短和复发率低的优势。此外，UEMR可以降低术后总体不良反应发生率及术中出血的风险，在穿孔和迟发性出血方面，两者无明显差别。因此，UEMR术是治疗大肠息肉性病变的一种安全有效的治疗方式，值得临床应用

。