痛风胶囊对非急性期痛风患者临床观察*

2022-07-30韩德军刘湘玲姚方杨玉超王睿

天津中医药 2022年7期

韩德军，刘湘玲，姚方，杨玉超，王睿

（1．天津中医药大学第一附属医院老年病科，天津 300381；2．国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300381）

痛风是一种临床常见的关节炎，是由血清尿酸超过其在血液或组织液的饱和度，形成尿酸钠晶体沉积在关节和软组织中引发炎症反应，其临床表现是一个或多个关节反复出现疼痛症状。目前全球发病率逐年升高[1]。2013年中国痛风患病率男性约为0．83%～1．98%，女性约为 0．07%～0．72%，较以前明显上升[2]。2015年Meta分析显示中国痛风的患病率为1．1%[3]，成为另一种常见的代谢性疾病。高尿酸血症是痛风发生的重要生化基础[4]，因此降尿酸治疗（ULT）可以降低血清尿酸浓度，并将其维持在非饱和水平，以逆转晶体沉淀，是治疗痛风的关键[5-7]。然而，启动长期ULT之初，由于血尿酸水平波动引起关节腔内外痛风石或尿酸结晶溶解，导致痛风患者痛风性关节炎急性或反复发作[4，8]。有人认为，在ULT启动过程中急性痛风的发作可能在很大程度上导致了ULT的低依从性，从而导致较差的结果[9-10]。建议使用非甾体抗炎药、秋水仙碱或糖皮质激素，以预防痛风发作[4]。一项研究表明，多达90%的痛风患者可能至少有一种非甾体抗炎药的禁忌症，40%的患者对秋水仙碱有强烈的禁忌症[11]。预防痛风发作抗炎药物一定程度的毒副作用及耐药性，往往给治疗带来很大困难。因此，对有效的、耐受性良好的预防痛风疗法的需求尚未得到满足。痛风胶囊是2000年由天津市名中医曹克光教授带领痛风研究课题组自主研发的，结合多年的临床经验，从“浊毒瘀滞”为痛风病病机立说，以“清热利湿解毒，活血化瘀止痛”为法，创立痛风合剂，后为方便患者保存及长期服用，剂型调整为胶囊。研究表明“痛风合剂”有明确的降低痛风患者血尿酸（BUA）作用，可缓解急性痛风性关节炎的临床症状，防止其反复发作[12]。本研究观察痛风胶囊干预非急性期痛风（湿热瘀毒型）患者的临床疗效与安全性。本研究得到天津中医药大学第一附属医院伦理委员会审查的同意，伦理批件号为TYLL2018[K]字001。

1 资料与方法

1.1 病例来源本课题于2018年1月—2020年9月在天津中医药大学第一附属医院老年病科门诊纳入符合本研究标准的临床受试者60例。使用SPSS 26．0软件生成随机数字表，然后将受试者随机分为中西药组和西药组各30例。

1.2 纳入标准 1）符合2015年ACR/EULAR痛风分类标准。2）符合典型的急性痛风性关节炎≥发作2次/年或有痛风石≥1处的非急性期患者。3）BUA≥480 mmol/L。4）符合中医辨证湿热瘀毒型：主症为关节活动受限，关节局部皮肤暗紫、结节，关节肿胀；次症为发热口渴，心烦不安，唇色暗，小便黄；舌脉为舌质红、苔黄腻或苔黄厚，或舌质紫暗或有瘀斑、苔腻，脉滑数或脉沉细涩或沉滑。以上主症必须具备1项，次症具备2项及以上参考舌脉即可诊断。5）年龄范围在18～65岁者。6）患者自愿参加且签署知情同意书。

1.3 排除标准 1）由类风湿性关节炎、假性痛风等疾病引起的关节病变。2）由肾功能不全、肿瘤放化疗、药物等所致的继发痛风。3）妊娠期、哺乳期妇女。4）严重的心、肺、血液系统、肝、肾病变，或影响其生存的严重疾病。5）怀疑有酒精、药物滥用史，或某些原因经常变动易造成失访者。

1.4 研究方法 1）中西药组和西药组受试对象均接受相同的常规干预：①饮食：禁烟酒、软饮料，低嘌呤饮食嘌呤含量＜75 mg/100 g；②基础治疗：碳酸氢钠，每次 100 mg，每日 3次，pH＜6．0时使用，保持 pH 在6．5～6．8，尿量每日＞2 000 mL，患者痛风急性发作不能控制时，应给予依托考昔片，60mg，每日1次；③保持生活规律。2）试验用药：试验药物：痛风胶囊[院内制剂，批准文号：津药制字（2003）Z第0814号，天津中医药大学第一附属医院药厂生产]；②对照药物：别嘌醇片（国药准字H50020455，重庆昌野制药有限公司）。3）试验药物治疗：中西药组：痛风胶囊，每次3粒，每日2次；别嘌醇片，每日每次0．1 g。西药组：别嘌醇片，每日每次0．1 g。8周为1个疗程。

1.5 有效性及安全性评价 1）有效性指标的测定：疗效指标包括中医证候、BUA变化、痛风性关节炎急性发作次数、胆固醇（CHO）、三酰甘油（TG）、血糖（GLU）。2）安全性实验室指标：一般体检项目[体温（T）、脉搏（P）、呼吸（R）、血压（BP）]；肝功能[谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）]；肾功能[尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）]。

1.6 统计学方法应用SPSS26．0软件包进行统计分析，符合正态分布及方差齐性的计量资料以均数±标准差（±s）表示；治疗前后采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以中位数、最小值和最大值表示，组间比较采用非参数检验。计数资料采用构成比或率表示，组间比较采用χ2检验，P＜0．05为差异有统计学意义。

2 研究结果

2.1 病例脱落情况依据纳排标准，每组纳入30例。在试验过程中，中西药组自动退出2例、失访2例，西药组自动退出1例、失访3例，最终两组均有26例完成本临床研究。

2.2 试验前两组患者一般情况比较从表1可以看出，治疗前中西药组和西药组在年龄、病程、身高、体质量、体重指数（BMI）、血脂、血糖、肝肾功能的比较无统计学意义（P＞0．05），说明中西药组与西药两组的非急性期痛风患者（湿热瘀毒型）在治疗前没有明显的差异，具有可比性。

表1 两组患者一般资料比较的比较（±s）Tab.1 Comparison of general data between the two groups（±s）

组别例数病史（年）年龄（岁）身高（cm）体质量（kg）BMI（kg/m2）TC（mmol/L）TG（mmol/L）GLU（mmol/L）ALT（U/L）AST（U/L）BUN（mmol/L）Cr（umol/L）西药组中西药组26 26 5．96±2．73 43．77±14．83 172．42±4．12 5．65±2．78 44．23±12．82 175．04±5．93 83．46±14．17 85．62±11．82 27．95±3．55 27．92±3．52 5．00±0．89 5．04±0．85 2．51±1．46 2．74±1．68 5．63±0．45 5．75±1．04 30．93±14．84 33．33±16．30 22．93±6．28 5．11±1．85 85．95±16．96 22．99±8．65 5．15±1．22 83．92±11．87

2.3 两组治疗后中医证候积分及变化的比较从表2可以看出，治疗前两组中医证候积分比较无统计学意义（P＞0．05），具有可比性；治疗后两组的中医证候积分均较治疗前下降，且均具有统计学意义（P＜0．05），治疗后组间比较中西药组证候积分优于西药组（P＜0．05），两组积分差值具有统计学意义（P＜0．05）。说明两组均对患者中医证候有改善，中西药组改善中医证候的疗效明显优于西药组。

表2 2组治疗前后中医证候总积分比较（±s）Tab.2 Comparison of clinical symptom scores between the two groups before and after treatment（±s）分

注：与本组治疗前计较，*P＜0．05，与西药组治疗后比较，#P＜0．05。

组别中医证候积分前后证候积分差西药组 7．54±2．14 2．54±1．72例数26时间节点治疗前治疗后中西药组 26 治疗前 7．27±2．05 3．54±1．63#治疗后 3．73±2．13*#5．00±2．10*

2.4 两组治疗后BUA及变化的比较从表3可以看出，治疗前中西药组与西药两组的BUA差异无统计学意义（P＞0．05），具有可比性；治疗后两组的BUA较治疗前均下降，且均具有统计学意义（P＜0．05），治疗后组间比较中西药组BUA降低并未优于西药组，差异无统计学意义（P＞0．05），但两组 BUA 差值差异具有统计学意义（P＜0．05），说明中西药组在降尿酸方面的疗效优于西药组。

表3 两组治疗前后尿酸比较（±s）Tab.3 Comparison of uric acid between the two groups before and after treatmen（t±s） μmol/L

注：与本组治疗前计较，*P＜0．05，与西药组治疗后比较，#P＜0．05。

组别 BUA（μmol/L）前后BUA差西药组 549．80± 64．84 101．33±103．78例数26时间节点治疗前治疗后中西药组 26 治疗前 562．09± 57．85 166．38±100．68#治疗后 395．72±103．12*448．47±107．79*

2.5 两组急性痛风发作次数的比较从表4可以看出，治疗过程中在急性痛风性关节炎发作次数方面，中西药组较西药组次数减少，差异具有统计学意义（P＜0．05）。

表4 两组急性痛风发作次数比较（±s）Tab.4 Comparison of acute gout attack frequency between the two groups（±s）次

注：与西药组比较，*P＜0．05。

例数西药组 0 0．54±0．65组别最小值急性痛风发作次数最大值26中西药组 26 2 0 0．19±0．42*3

2.6 两组其他代谢指标的比较从表5可以看出，两组病例治疗后总胆固醇（TC）、TG、GLU及且组间比较均无统计学意义（P＞0．05）。

表5 两组治疗后其他代谢指标比较（±s）Tab.5 Comparison of other metabolic indexes between the two groups after treatmen（t±s）mmol/L

指标例数TC TG GLU西药组 26中西药组 26 4．81±0．83 2．28±1．26 5．58±0．79 4．96±0．82 2．8±1．46 5．45±0．49

2.7 两组安全性指标比较从表6可以看出，在临床试验过程中，尚未观察到两组病例有严重不良反应或不良事件。ALT、AST、BUN、Cr检测值在两组治疗前后及组间比较均无统计学意义（P＞0．05）。

表6 两组治疗后肝肾功能比较（±s）Tab.6 Comparison of liver and kidney function between the two groups after treatment（±s）

指标ALT（U/L）AST（U/L）BUN（mmol/L）Cr（μmol/L）中西药组 27．31±12．66 20．88±5．98 5．08±1．35 82．24±12．68西药组 31．41±15．66 22．14±5．90 5．13±1．65 86．35±16．59

3 讨论

重视非急性期痛风患者的治疗是中医“缓则治本”原则的具体体现，是控制本病进展并使之逆转的关键。中医认为痛风的发病多与“内湿”邪有关。朱良春[13]、路志正[14]和胡玉灵[15]多位专家认为痛风的发生与脾肾关系密切，湿浊瘀滞内阻为主要原因。由于脾胃失和，湿浊内蕴，浊毒内生；肾失开合，水湿内停，酿生浊毒。浊毒沉积于体内，由外因触发，瘀痹于经络关节而成。因此，黏腻湿邪深蕴于内是痛风反复发生、缠绵难愈的重要机制之一。由于本病为内生浊毒之邪，外因诱发所致，与外感风寒湿热之邪之痹病有所不同[16]。本病病机关键在浊毒，多挟痰、热、瘀。本研究在以往工作成果的基础上，探讨痛风胶囊对非急性期痛风病（湿热瘀毒型）患者的防治，从结果可以看出，痛风胶囊可以明显改善湿热瘀毒型患者的中医证候，达到湿热得清、瘀毒自除的目的。

痛风胶囊由土茯苓、萆薢、忍冬藤等药物组成。土茯苓，解毒除湿，通利关节。《本草纲目》记载：“健脾胃，强筋骨，去风湿，利关节，止泄泻，治拘挛骨痛。”现代研究表明，土茯苓含有黄酮、鞣质、生物碱等有效成分，抑制黄嘌呤氧化酶的活性，促进血尿酸排出体外，降低血尿酸水平，同时可通过抑制白介素（IL）-1β的分泌和下调NF-κBp65的表达等作用，减少炎症因子及趋化因子的生成和炎性细胞浸润，缓解急性痛风性关节炎炎症反应[17-20]。萆薢，利湿祛浊；《神农本草经》：“主腰背痛，强骨节，风寒湿周痹。”单与土茯苓相配伍，加强祛风除湿，通络止痛之功，为治疗痛风的核心药物之一。忍冬藤清热解毒通络，《本草纲目》：“治一切风湿气及诸肿痛。”谢兴文等[21]研究发现忍冬藤痛风颗粒能明显降低模型大鼠BUA、关节软组织基质金属蛋白酶3（MMP-3）和脂蛋白磷脂酶A2（LP-PLA2）的表达。周仲瑛[22]指出，凡藤蔓之属，善于攀越缠绕，质地坚韧，不但具有祛风除湿、行气活血功效，更是通络引经之使药佳品，用于痹证尤宜。因此，痛风胶囊具有清热利湿解毒，活血化瘀止痛之功，同时降低BUA作用，抑制炎症反应，缓解急性痛风性关节炎的临床症状，预防反复发作。

本研究结果显示，中西药组及西药组两组均可降低BUA水平，但中西药组在降尿酸方面的疗效有一定的优势，说明痛风胶囊对降低BUA水平有一定的作用，可以在别嘌醇等降尿酸药物的基础上，有助于进一步降低BUA浓度。目前认为单核细胞对尿酸钠晶体的吞噬和前炎性因子[IL-6、IL-8、IL-1β、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等]的释放可能是痛风发作的始动因素[23]。单钠尿酸盐（MSU）诱发炎症反应的免疫机制尚不清楚。中医药对非急性痛风患者在降尿酸过程中预防痛风复发的相关研究甚少。本研究结果显示，在急性痛风性关节炎发作次数方面，中西药组较西药组急性痛风发作次数减少，同时具有明显差异。因此，痛风胶囊可以作为预防痛风发作抗炎药物的替代用药，预防患者急性痛风性关节炎的发作，从而避免出现抗炎药物的毒副作用及耐药性，提高患者依从性，为中医药对痛风病的防治提供临床依据。

BUA升高与血脂紊乱、动脉粥样硬化、腹型肥胖、高血压、2型糖尿病等疾病密切相关[24-25]。本研究结果显示痛风胶囊对痛风患者TC、TG、GLU无明显影响。本研究的样本量少，有待大样本、长时间的进一步深入观察。