三维超声标准化管壁指数评价颈动脉斑块药物疗效临床研究

汪洪斌，张敏郁，杜丽娟，王建华，何文

脑卒中是严重危害国民健康的重大慢性非传染性疾病，是我国成人致死、致残的首位病因[1]。颈动脉粥样硬化斑块是缺血性脑卒中的重要危险因素，目前评价颈动脉斑块定量参数标准化管壁指数（NWI）多采用MRI评估，操作繁琐，费用昂贵。而三维颈动脉超声斑块标准化管壁指数（NWI）、管腔面积（LA）、管壁面积（WA）及回声灰阶中位数（GSM）等参数对斑块进行定量分析也越来越引起重视。尤其NWI预测缺血性脑梗死发病风险比管腔狭窄程度更有价值[2]，本研究应用三维超声（3D-US）技术定量分析颈动脉斑块药物治疗前后NWI值的变化，探讨NWI在颈动脉斑块疗效评估中的意义。

1 资料与方法

1.1 研究对象收集2015年5月至2019年3月于首都医科大学附属北京天坛医院神经内科就诊的颈动脉斑块患者81例共计103枚斑块。入选标准：①低回声斑块，斑块内部回声均匀，无粗大钙化；②斑块长度小于3 cm；③年龄50～80岁；④肝肾功能良好，无他汀类药物过敏史。所有患者均接受阿托伐他汀治疗（20 mg/d）6～12个月后进行三维颈动脉超声和血清血脂水平的随访。排除标准：①颈动脉内膜剥脱术或颈动脉支架术后患者及其预备者；②颈动脉主干斑块距离分叉处超过20 mm者；③声窗不佳致图像质量差者；④斑块基底部明显钙化影响数据准确获取者。⑤拒绝参加此研究者。所有入选患者均签署知情同意书。

1.2 仪器与方法

1.2.1 血液标本采集与检测分别于检查日及随访日清晨空腹采集静脉血5 ml，30 min内离心分离血清，用西门子全自动化生化分析仪检测血清总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平。试剂盒由洁泰生物科技有限公司提供，分析仪为西门子ADVIA2400。

1.2.2 颈动脉斑块检查

1.2.2.1 颈动脉三维超声（3D-US）检查所有入选患者治疗前后均进行颈动脉三维超声检查。应用Philips iU22彩色多普勒超声诊断仪，配备三维全容积高频探头，频率5～13 MHz。患者充分暴露颈部，头略后仰，将探头自然置于患者颈部，不加压，以能清晰显示管壁及斑块边界为准，取颈总动脉长轴切面使前后壁垂直于声束，在颈总动脉主干管壁正常部位测量内-中膜（IMT）厚度，取颈动脉短轴切面测量斑块最大厚度，而后调整探头将斑块厚径与声束平行以减少侧方声影。在标准优化模式下启动3D模式扫描，探头自动扫描获取容积数据，选取回放图像质量清晰且包含颈动脉分叉层面的数据以DICOM格式保存。每枚斑块要求全容积扫描覆盖，每帧图像间隔0.14 mm。脱机应用定量分析软件，输入IMT值，而后对每枚斑块进行逐帧分析，斑块起始部定义为起始帧，斑块最厚处定义为关键帧，斑块消失处定义为结束帧。点击计算，软件自动描记每帧3D-US图像中血管内膜、外膜及斑块的边界，手动调整每帧图像斑块边界使其与实际斑块边界相符，再次点击计算得出斑块各项参数（NWI值等），以Excel格式输出数据。重复三次取平均值进入分析（图1）。

图1

1.2.2.2 MRI检查所有入选患者药物治疗前完成MRI检查。应用GE 3.0T高场强MRI机，使用8通道颈部相控阵表面线圈，将患者下颌及头颈部固定，先行3D 时间飞跃法（TOF）扫描，MIP法图像重建获得MRI图像并确定颈总动脉分叉的准确位置，在颈动脉分叉层面及分叉处上、下各20 mm范围内进行横轴面T1WI、T2WI和PDWI扫描，总扫描时间约40 min。MRI图像在专用软件上进行独立分析，测得管壁面积（WA）、管壁最大厚度（MWT）、脂质坏死核心面积（LNCA）等，计算得出脂质核心占比（LNCA/WA×100%）。以上检测均在检查者与被检查者不知晓风险分组情况下进行。

根据患者治疗前MRI获取的最大管壁厚度（MWT）、管壁面积（WA）等，测量斑块内脂质核心（LRNC）面积，计算脂质核心占比（LRNC/WA×100%），以及三维超声获取的灰阶中位数值（GSM），按照颈动脉粥样硬化评分系统[3]（CAS）结合灰阶中位数值（GSM）大小[4]，将患者分为低风险组（MWT≤2 mm，GSM＞50.33）、中等风险组（MWT＞2 mm，LRNC%≤40%，36.83＜GSM≤50.33）、高风险组（MWT＞2 mm，LRNC%＞40%，GSM≤36.83）。

1.3 统计学分析所有数据均采用SPSS 22.0统计学软件分析，计量资料以均数±标准差（）表示，各组治疗前后参数比较采用配对样本t检验，组间比较采用单因素方差方法，两两比较采用LSD-t检验，相关性检验采用Person相关性分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 随访情况81例患者中，55例患者共计62枚斑块完成＞6个月随访纳入研究，平均随访时间10.8个月，随访成功率68%。

2.2 重复性检验随机抽取30名志愿者，由两名经过培训的超声医师用双盲法进行图像采集及数据分析，对分析得出的NWI值应用Bland-Altman分析进行一致性检验。结果显示有17%（5/30）的点在95%一致性界限之外，差值最大为2.08，而二者测量结果的平均值为35.64，因而这种差值是临床可以接受的，即NWI值测量具有良好的一致性和可重复性。

2.3 三组斑块药物治疗前后NWI值变化比较高风险组标准化管壁指数（NWI）值药物治疗后较治疗前显著降低[（0.40±0.08） vs.（0.44±0.07），P＜0.05]，而中等风险组及低风险组NWI值药物治疗前后变化不明显[（0.43±0.09）vs.（0.43±0.09）；（0.46±0.10） vs.（0.45±0.07），P＞0.05]，表1。

表1 三组斑块药物治疗前后NWI值变化比较

2.4 三组患者治疗前后血清血脂变化药物治疗前血清TC、TG、LDL-C、HDL-C水平各组间无显著差异，治疗后TC和LDL-C水平明显减低（P＜0.05），TG、HDL-C水平无显著变化，表2。

表2 三组患者治疗前后血清TC、TG、LDL-C、HDL-C值变化比较

2.5 NWI值变化与血脂变化相关性分析治疗前后三组NWI的差值与血脂（TC、TG、LDL-C、HDL-C）差值均不相关（P＞0.05）。

3 讨论

随着社会老龄化和城市化进程加速，居民不健康生活方式流行，中国卒中疾病负担有爆发式增长的态势，脑血管疾病已成为我国居民首位的死亡原因[5,6]。脑梗塞（缺血性脑卒中）约占全部脑卒中的60%～80%，其发病率和死亡率逐年上升，严重危害我国中老年人健康[7]。颈动脉斑块形成是缺血性脑卒中的重要危险因素[8]，其中易损斑块使得患者发生缺血性脑卒中事件的风险急剧上升。颈动脉斑块不仅可以直接引起管腔狭窄导致脑血流灌注不足，还可因斑块表面的纤维帽破裂导致脂质核心脱落形成栓子堵塞管腔，造成不同程度的脑缺血[9]。颈动脉超声检查已成为临床首选检查方法，研究表明颈动脉斑块最大厚度与心脑血管不良事件具有高度相关性[10]，但二维超声检查斑块最大厚度常被低估或高估。斑块面积虽可提供有关斑块数量或负荷的更多信息，但对操作者的依赖性强，存在平面外匹配误差等[11,12]。国内外研究表明[13-15]，MRI在扫描斑块的钙化、脂质核心、纤维帽及斑块内出血等组织成分方面与斑块病理标本具有较高的一致性。但检查成本较高、时间较长、禁忌证较多等原因，导致MRI定量分析颈动脉斑块的临床应用受限。

三维超声能够完整显示斑块的几何形状和表面，既往大多数颈动脉三维超声研究主要集中在颈动脉斑块体积测量[16]及定性诊断上，通过斑块表面不规则和溃疡等判断斑块易损性[17,18]，本研究应用三维超声分析软件获得标准化管壁指数（NWI）、斑块体积、灰阶中位数（GSM）等定量参数，可对斑块进行定量分析。其中标准化管壁指数（NWI）是指管壁面积与血管总面积的比值，计算公式为：NWI = WA/（WA+LA）×100%，在动脉硬化进程中血管壁厚度不断增加，血管腔扩张导致管腔面积不断增大，二者变化的方向相反，而NWI矫正了两者的变化趋势，从而更加客观的评价斑块的负荷。以往研究表明，NWI对于颈动脉粥样硬化程度及缺血性脑血管事件的风险预测具有重要的价值[19]。我们前期研究也证实三维超声获取的NWI值与MRI具有高度的一致性[4]，是更简便、可重复、准确分析颈动脉斑块负荷的新方法。

我们应用三维超声定量评价斑块药物治疗后NWI值变化，结果显示高风险组斑块在药物治疗后，NWI显著降低，而中、低风险组药物治疗后NWI值变化不明显，且三组患者血清TC、LDL-C水平较治疗前明显减低，但NWI变化和血脂水平改变无明显相关性。他汀类药物是临床上治疗冠心病的常用药物，大量研究表明[20-24]，他汀能显著降低LDL-C，具有稳定斑块的作用，同时还具有抑制、消除炎症反应，甚至能减少斑块破裂。我们认为阿托伐他汀能够有效降低血清血脂水平，尤其是LDL-C水平，诱导斑块趋于稳定，斑块体积减小，管腔面积增大，从而使标准化管壁指数（NWI）值显著降低。而中、低风险组斑块由于斑块内部脂质核心体积小，药物治疗后，斑块体积缩小不明显，因此NWI变化不显著。我们认为三维颈动脉超声获取的NWI值作为定量评价斑块负荷的重要参数，在评价他汀类药物治疗颈动脉斑块疗效中具有一定临床应用价值，尤其是对于高风险的斑块。NWI变化和血脂变化无明显相关性，可能与样本量过小及随访时间不够长有关，需增加样本量和随访时间进一步深入研究。