抗风湿药联合超声引导关节介入治疗类风湿关节炎的价值研究

吴 凡 陈亚青 何 峥 何奕坤 朱云开 高志玲 周 静

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种以侵蚀性关节炎为主要临床表现的自身免疫性疾病[1]。RA的发病机制未明，其病理特点是滑膜异常增生，大量炎症细胞浸润，关节软骨和骨进行性破坏，若诊疗不及时，将导致患者关节功能障碍，可能丧失劳动力甚至残疾[2]。RA目前不能被根治，国内外仍以给予患者改善病情的抗风湿药(disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARD)作为RA治疗的主要手段。然而，当RA进入活动期，部分患者会出现关节持续肿痛的症状，常规抗风湿药治疗是一种全身治疗方法，药物难以在关节内达到高浓度，从而影响治疗效果；如能在症状明显的关节内注射药物，可在一定程度上缓解RA的关节肿痛[3]。超声引导(ultrasound-guided，USG)穿刺技术能在超声影像的直视下将药物安全、精准地送达病变部位。有研究[4]结果表明，USG关节内和关节周围注射药物较解剖触诊引导注射更为精准(优势比为0.36，95%CI为0.22～0.60)。徐华军等[5]的研究结果显示，USC组关节内注射药物后4、12周的治疗有效率均高于触诊引导组。上述研究充分体现了关节局部治疗的价值，若能将USG关节介入联合全身治疗与单纯全身治疗的疗效进行对比，则能更科学地判断USG关节介入治疗RA的临床价值。本研究采用疼痛VAS评分评价患者的疼痛程度，采用欧洲抗风湿联盟(European League Against Rheumatism,EULAR)制订的28关节疾病活动度评分法(disease activity score in 28 joints，DAS28)对RA的疾病活动性进行整体评价[6]，应用关节滑膜厚度和超声血流参数对关节滑膜进行影像学评估，综合上述指标对接受USG关节介入联合抗风湿药治疗前后患者全身和局部情况进行比较，旨在探讨抗风湿药联合USG关节介入治疗对RA的疗效。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2017年3月—2019年2月在上海中医药大学附属曙光医院明确诊断为活动期RA且伴有局部关节肿痛的患者72例，其中男10例、女62例；年龄范围18～80岁，年龄为(52.14±14.86)岁。采用随机数字表法将患者分为研究组和对照组，每组各36例。研究组给予口服抗风湿药联合USG关节介入治疗，对照组仅给予口服抗风湿药治疗。纳入标准：①明确诊断为RA且依据EULAR的RA疾病活动标准，疾病活动度为中度(DAS28评分为3.2～≤5.1分[6-7])；②年龄≥18岁；③病程≥6周；④伴有至少1个关节明显肿痛，影响工作及生活；⑤完成随访且治疗随访期间所服药物不变。排除标准：①合并严重心、脑血管疾病，糖尿病，精神疾病及不能配合者；②关节周围软组织感染或全身真菌感染；③出、凝血时间异常；④妊娠期、哺乳期女性或近期有生育计划的患者；⑤糖皮质激素过敏；⑥8周内曾行目标关节内注射治疗。本研究经医院伦理委员会审核和批准(伦理号为2019-724-79-01)，所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法 两组患者均予相同剂量抗风湿药口服：甲氨蝶呤片每周1次，每次10 mg；来氟米特片每日1次，每次10 mg。研究组在口服抗风湿药的基础上行单次USG下肿痛关节腔注射复方倍他米松；对照组仅予口服抗风湿药，疼痛明显时给予NSAID口服。

1.2.1 关节超声检查 应用Esaote Mylab Twice超声诊断仪(意大利百胜公司)，LA523探头，频率4～13 MHz，选择肌肉、骨骼低速血流条件，对患者的双侧肩、肘、腕、掌指、指间、膝、踝、跖趾关节进行对比扫查，对肿痛最明显且滑膜增生程度最严重的关节进行详细检查，观察该关节腔内有无积液(关节无回声区≥2 mm定义为积液)[8]，采用灰阶超声(grey scale ultrasound，GSUS)于纵切面测量肿痛关节滑膜最厚处的厚度，并切换至能量多普勒超声(power Doppler ultrasound，PDUS)评估滑膜血流分级，存储相应的超声图像。

1.2.2 USG关节介入治疗 根据患者情况及拟穿刺关节，取适当体位，以适宜进针、安全为原则。局部皮肤消毒，以一次性无菌探头套包裹探头，选择7号针头，局部麻醉后经超声实时观察引导针尖进入关节腔[9](图1)，若有关节积液则先将其抽尽，再缓慢注射复方倍他米松注射液与2%盐酸利多卡因(1∶1)混合液(指间关节1 mL，其余关节2 mL)1次，注射完毕退出穿刺针，包扎后观察1 h，患者无不适后方可离开。

A 穿刺针成功进入膝关节髌上囊(红色箭头所示) B 穿刺针成功进入腕关节增生滑膜(红色箭头所示)

关节超声检查及USG关节介入治疗均由两位具有3年以上肌骨、骨骼超声检查及超声介入治疗经验的主治医师完成。

1.3 观察项目 记录患者的一般资料和受累关节情况，包括性别构成、年龄、病程，ESR、CPR、类风湿因子、抗环瓜氨酸肽抗体水平，滑膜厚度、滑膜血流分级。记录两组患者治疗前和治疗后2、6、12周的疼痛VAS评分和DAS28评分，计算两组治疗后疼痛VAS评分和DAS28评分的降低幅度[评分降低幅度=(治疗后评分-治疗前评分)/治疗前评分×100%]。比较两组患者的滑膜厚度、滑膜血流、关节积液情况。

1.4 分级和评分标准 滑膜血流分级标准[10]：0级为未见血流信号；Ⅰ级为滑膜内可见1或2处点状血流信号；Ⅱ级为滑膜内可见3或4处点状、短线状血流信号，分布范围≤50%滑膜面；Ⅲ级为滑膜内可见树枝状、网状血流信号，分布范围>50%滑膜面。DAS28评分参考EULAR的RA疾病活动度标准：DAS28评分≤2.6分为病情缓解，>2.6～≤3.2分为低度活动，>3.2～≤5.1分为中度活动，>5.1分为高度活动[6]。采用疼痛10 cm水平视力对照表进行疼痛VAS评分(图2)。

图2 疼痛10 cm水平视力对照表

2 结 果

2.1 两组一般资料和受累关节情况比较 两组间患者的性别构成、年龄、病程，ESR、CPR、类风湿因子、抗环瓜氨酸肽抗体水平,滑膜厚度，以及各滑膜血流分级患者构成的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。见表1。研究组受累关节中，膝关节14个、腕关节10个、指间关节5个、踝关节4个、肘关节3个；对照组受累关节中，膝关节7个、腕关节18个、指间关节8个、踝关节1个、肘关节2个。两组各受累关节患者构成的差异无统计学意义(Z=1.732，P=0.083)。

表1 两组一般资料和受累关节情况比较 (N=36)

2.2 两组治疗前后疼痛VAS评分和DAS28评分比较 两组间治疗前疼痛VAS评分、DAS28评分的差异均无统计学意义(P值均>0.05)，研究组治疗后2、6、12周的疼痛VAS评分、DAS28评分均显著低于对照组同时间(P值均<0.01)。两组治疗后2、6、12周疼痛VAS评分及DAS28评分均显著低于同组治疗前(P值均<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后疼痛VAS评分、DAS28评分的比较 分)

研究组治疗后2、6、12周的疼痛VAS评分和DAS28评分的降低幅度均显著大于对照组同时间(P值均<0.05)。见表3。两组疼痛VAS评分和DAS28评分均随治疗时间的延长而降低，两组疼痛VAS评分和DAS28评分均值折线图见图3、4。

表3 两组治疗后2、6、12周疼痛VAS评分和DAS28评分降低幅度的比较

1、2、3、4依次对应的时间为治疗前、治疗后2周、治疗后6周、治疗后12周

1、2、3、4依次对应的时间为治疗前、治疗后2周、治疗后6周、治疗后12周

表4 两组治疗前后滑膜血流分级及滑膜厚度比较 (N=36)

A 治疗前髌上囊滑膜增生伴Ⅲ级血流信号,关节腔积液B 治疗后2周增生滑膜为Ⅰ级血流,关节腔见极少量积液C 治疗后6周增生滑膜为Ⅰ级血流，关节腔未见明显积液 D 治疗后12周增生滑膜为Ⅰ级血流，关节腔未见明显积液

2.5 两组治疗后不良反应情况比较 两组患者治疗后均无明显不良反应发生。

3 讨 论

RA是一种炎症性侵蚀性疾病，随着病程的延长，患者残疾及关节活动受限发生率增高。未经治疗的RA患者，发病6个月后关节即被侵蚀破坏[11]。早期诊断RA并尽早干预是治疗和延缓关节受损的重要因素[12]。目前，临床仍以全身用药作为RA治疗的主要方法，但全身用药的药物剂量较大时可引发严重不良反应[13]，且难以延缓关节炎症的进展。局部疗法是系统治疗RA方案中很有价值的辅助方法，关节内注射可减少关节疼痛和肿胀，从而有效改善患者的病情[14]。一项包括12个随机对照试验的meta分析结果表明，USG关节腔穿刺治疗提高了关节内注射的准确性，USG穿刺组治疗后2、6周的疼痛VAS评分较传统触诊穿刺组均显著降低[4]。王雪瑞等[15]的研究结果显示，USG注射类固醇激素后滑膜厚度减小和关节疼痛缓解均优于传统封闭治疗组。因此，相比常规抗风湿治疗，抗风湿药联合USG关节介入治疗局部关节持续进展的RA具有较好的临床应用前景。

本研究结果显示，两组患者治疗后均无不良反应发生。研究组治疗后2、6、12周疼痛VAS评分均显著低于同组治疗前，且下降幅度均显著大于对照组同时间；结果表明，两种治疗方法均安全、有效，且抗风湿药联合USG关节介入治疗对RA患者疼痛改善明显优于单纯口服抗风湿药。DAS28评分是监测RA疾病活动度的有效工具[1]。本研究结果显示，研究组治疗后2、6、12周的DAS28评分均显著低于同组治疗前，且下降幅度均显著大于对照组同时间；结果表明，抗风湿药联合USG关节介入治疗的疗效明显优于单纯口服抗风湿药。此外，疼痛VAS评分、DAS28评分的均值折线图提示治疗方法和时间之间存在交互效应。

RA的病理基础是关节周围的血管扩张、滑膜增生和关节内血管翳生成，RA滑膜炎症的程度与滑膜内血供程度密切相关。关节超声检查能够准确反映关节滑膜厚度、滑膜血流量、关节积液的变化，可用于RA治疗前后的评价[16]。PDUS提高了在微血管水平检测小血管血流和低速血流的敏感性，是评估RA炎症程度和疾病活动性的有效工具[17]。本研究通过PDUS判断滑膜血流分级，结果显示，治疗后两组滑膜血流均随治疗时间的延长而减少；研究结果与Terslev等[14]经肌骨超声观察到的关节内注射甲泼尼龙4周后滑膜血流信号降低相一致。分析其原因：研究组关节内注射药物中含有可溶性倍他米松磷酸钠与微溶性二丙酸倍他米松,可溶性成分在注射后很快吸收而迅速起效，强力抑制滑膜的炎症反应和增生。微溶性成分注射后，成为一个供缓慢吸收的贮库，持续产生作用，从而长时间控制症状。对照组口服抗风湿药到达局部关节的浓度较低，对滑膜炎症的抑制效果远不如研究组的局部关节用药。此外，USG关节介入治疗时医师在可视条件下抽出关节积液，再精准注射药物，积液的减少不仅可减轻关节腔压力,还能增高注射部位的药物浓度，从而提高药物对关节的治疗效果。本研究结果显示，治疗后12周，研究组有关节积液的患者比例显著低于对照组，与王雪瑞等[15]研究结果相符。

本研究结果显示，两组治疗后2、6、12周滑膜厚度均显著小于同组治疗前，且时间对滑膜厚度变化有显著影响，但两组间治疗后滑膜厚度的差异无统计学意义。上述结果与徐华军等[5]的研究结论(USG组治疗后2、4、12周腱鞘滑膜厚度均显著小于触诊引导组)不同。分析其原因可能与本研究选择的是RA中等活动度的患者，且两项研究的对照组不同有关。

本研究尚存在以下不足之处：①PDUS虽能半定量显示增生滑膜的血流程度，但不能显示流速较低的微小毛细血管，研究未与可显示微血管结构并进行定量分析的超声造影和被视为金标准的增强MRI进行对比[18]；②病例数较少，随机误差相对较大；③随访时间较短，缺乏与长期随访结果的对比。

综上所述，抗风湿药联合USG关节介入治疗能更显著地改善RA患者局部关节滑膜炎症，降低疼痛VAS评分和DAS28评分，延缓关节破坏，且USG关节介入具有实时、精准、安全、有效等优势，值得在临床推广应用。