毒性弥漫性甲状腺肿患者25(OH)D、尿酸与骨代谢指标的变化及相关性分析

叶继锋，杨 超，董 清，李文静，葛云芝，何东华

甲状腺功能亢进症(简称甲亢)属于内分泌系统疾病，发病原因较为复杂，是由多种病因导致甲状腺激素合成和分泌过多，引起全身各个系统兴奋性增高和代谢亢进。而其中80%是由毒性弥漫性甲状腺肿(Graves病)引起的，其特点是促甲状腺素受体抗体阳性引起甲状腺功能亢进，而过量的甲状腺激素可影响成骨细胞和破骨细胞活性和数量，导致骨代谢紊乱，引起甲亢性骨病，患者出现骨量丢失、骨密度降低，从而引起骨质疏松症，使得骨折发生率增高[1]。研究发现大多数与免疫系统功能有关的细胞都含有维生素D受体，其可调节免疫系统，具有抑制多种自身免疫性疾病发生发展的作用，因此其与Graves病密切相关[2]。同时有学者发现Graves病患者甲状腺激素水平增高，可致转氨酶升高、白细胞下降等，引起血尿酸浓度改变[3-4]。目前在Graves病患者中25-羟维生素D[25(OH)D]、尿酸与骨代谢指标的相关性研究较少[5]。鉴于此，本研究就25(OH)D、尿酸在Graves病患者中的表达情况及与骨代谢指标的相关性进行分析，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年12月—2020年12月于我院诊治的Graves病96例作为研究组，其中男51例、女45例；年龄19～69(39.87±5.64)岁；病程1个月～20年(4.68±0.84)年。纳入标准：符合Graves病诊断标准[6]；临床资料完整；患者及家属知情并同意本研究。排除标准：患有其他内分泌疾病及其他自身免疫性疾病；无法配合治疗者。另选取同期于本院进行体检的健康志愿者75例作为健康组，其中男42例、女33例；年龄20～69(38.18±5.09)岁。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2方法 收集所有参与研究者早晨空腹静脉血10 ml，使用离心机3000 r/min分离血清，10 min后取出低温保存。采用电化学发光法检测25(OH)D水平，试剂由深圳迈瑞医疗公司提供。采用东芝TBA-120FR全自动生化分析仪检测血尿酸、血钙水平。采用Cobas e601型全自动电化学发光免疫分析仪及配套试剂(德国罗氏诊断有限公司)测定骨代谢指标I型胶原交联羧基末端肽(ICTP)、I型前胶原羧基末端前肽(PICP)、骨钙素(BGP)水平。

1.3观察指标 比较2组25(OH)D、尿酸水平；比较2组骨代谢指标水平；分析Graves病患者25(OH)D、尿酸与骨代谢指标的相关性。

2 结果

2.12组一般资料比较 2组一般资料比较无明显差异(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 毒性弥漫性甲状腺肿患者和体检健康者一般资料比较

2.22组25(OH)D、尿酸水平比较 研究组25(OH)D水平低于健康组，而尿酸水平高于健康组(P<0.01)。见表2。

表2 毒性弥漫性甲状腺肿患者和体检健康者25(OH)D、尿酸水平比较

2.32组骨代谢指标水平比较 研究组ICTP、PICP、BGP水平均高于健康组(P<0.01)。见表3。

表3 毒性弥漫性甲状腺肿患者和体检健康者骨代谢指标水平比较

2.425(OH)D、尿酸与骨代谢指标的相关性 Spearman相关分析显示，25(OH)D与骨代谢指标呈负相关，尿酸与骨代谢指标呈正相关(P<0.05)。见表4、图1。

图1 毒性弥漫性甲状腺肿患者25(OH)D、尿酸与骨代谢指标的相关性散点图

表4 毒性弥漫性甲状腺肿患者25(OH)D、尿酸与骨代谢指标的相关性

3 讨论

Graves病为特殊类型自身免疫性甲状腺疾病，主要以突眼、弥漫性甲状腺肿、神经精神症状、器官高代谢症候群为重要症状体征并伴有甲状腺激素过量分泌及明显的毒性症状。甲状腺激素对促进骨骼正常生长、维持骨转换率是必要的，但过量会加快骨更新速率和骨吸收过程，导致骨含量降低、骨质疏松甚至骨折，严重威胁人类健康和生活质量。据统计Graves病发生率正逐年增高，而该病引起的骨质疏松症患病率也呈上升趋势，已受到广泛关注[7-8]。

研究组为毒性弥漫性甲状腺肿患者组；25(OH)D为25-羟维生素D，ICTP为I型胶原交联羧基末端肽，PICP为I型前胶原羧基末端前肽，BGP为骨钙素维生素D是维持骨和矿物质平衡的主要因素之一，其是一种新的神经内分泌-免疫调节激素，具有潜在的免疫调节功能，在自身免疫性疾病的发病中发挥着重要作用[9]。临床用于评价维生素D水平的主要指标是血清25(OH)D，故25(OH)D水平可用于推测人体维生素D含量。本研究发现，研究组25(OH)D水平低于健康组，可能与Graves病患者细胞免疫功能降低、体液免疫紊乱密切相关，也可能与甲亢患者因乏力、怕热、多汗、心悸、气短等原因减少了户外活动有关。有研究发现Graves病患者甲状腺激素明显增高时，可导致三磷腺苷(ATP)大量消耗、腺嘌呤核苷酸(AMP)形成过多，进而导致尿酸的生成增加[10-11]。此外Graves病患者多出现进食量增大现象，导致嘌呤类食物摄入量增多，进而使得尿酸生成量增加。本研究发现Graves病患者尿酸水平高于健康组。尿酸是嘌呤代谢的终产物，正常生理状态时，体内维持一定的核苷酸转化率，可使每天尿酸的产生保持恒定；而当患者甲状腺激素持续升高，人体处于高代谢状态，通过促进嘌呤核苷酸转化，可导致ATP大量消耗，使AMP形成过多，从而使尿酸产生增多[12]。

BGP属于非胶原多肽类蛋白，由成骨细胞产生并沉积在骨基质，是骨形成指标。从骨髓中快速释放入血的BGP能真实反映骨BGP水平，其降解及转化过程迅速，可直接反映瞬间成骨细胞活性和数量变化[13]。I型胶原是骨基质的重要成分，大约占骨基质的90%；在合成纤维时，与特定蛋白发生作用后水解为PICP，并进入血液。PICP能够反映成骨细胞的活动及骨形成情况，同时也是I型胶原形成速度的一种特异性指标。而I型胶原在被降解时，ICTP则以1∶1的比例释放入血，由此可知ICTP水平可作为破骨细胞进行胶原降解的一种敏感指标[14]。本研究对Graves病患者骨代谢水平进行研究发现，Graves病患者ICTP、PICP、BGP水平均高于健康组，这与RAHIMI等[15]研究结果相似。究其原因可能为过量甲状腺激素对骨骼本身产生的直接作用，增强了成骨细胞及破骨细胞的活性，导致骨代谢水平升高[16]。本研究还对25(OH)D、尿酸与骨代谢指标的相关性进行分析，结果发现25(OH)D与骨代谢指标呈负相关，这可能与25(OH)D可抑制自身免疫性疾病发生发展有关[17]。而尿酸与骨代谢指标呈正相关，这可能与高尿酸直接损伤血管内皮功能、增加血黏度、影响骨骼血供导致骨量丢失有关；另外高尿酸可致尿酸结晶在关节腔周围沉积，引起急性炎症反复发作，对骨骼的机械刺激减弱，导致骨形成减少，骨吸收、骨代谢增加。

综上，25(OH)D、尿酸、骨代谢指标在Graves病患者中有着不同的表达，同时25(OH)D、尿酸与骨代谢指标存在一定的相关性，均可为临床判断病情提供参考。骨质疏松症患者骨代谢指标改变优先于骨密度改变，早期监测骨密度无法判断早期骨质疏松情况，但早期监测骨代谢指标变化可敏感反映患者骨代谢情况，为骨质疏松症诊断或预防提供依据[18]。结合本研究资料，检测25(OH)D、尿酸与骨代谢指标对甲亢性骨质疏松症有一定的预判价值，对异常者应予以重视，并及时干预，以预防骨质疏松症的发生，避免造成严重后果。