虫类药物治疗下肢动脉硬化闭塞症的效果及对血管内皮功能的影响

张 鹤，张 涛,张花平，张 楠，张 凯，李浩杰

下肢动脉硬化闭塞症(arteriosclerosis obliterans， ASO)是指发生在下肢大、中动脉的退行性病变，主要为机体细胞纤维基质、脂质和组织碎片异常沉积凝集在血管内皮，导致动脉内膜、中膜形成复杂的病理性增生，从而造成管腔狭窄甚至闭塞[1-2]。疾病早期表现为下肢发凉、酸胀、麻木，中期因下肢动脉缺血程度加重，表现为间歇性跛行和(或)伴有静息痛，末期表现为肢体末端破溃、坏疽，甚至需截肢[3-4]。因此，早期药物干预ASO，控制疾病发展，已成为本病治疗的关键。我科师从全国周围血管病中西医诊治泰斗国医大师尚德俊教授，根据尚老的“四虫片”组方特点和应用经验，结合我院知名外科专家梁国丰教授善用穿山甲的临床经验，依据明代叶天士“久病入络、久痛入络”的络病理论及虫类药物“入络搜剔”的特点，我科创立具有解毒通络、破血直通之功，用于重症或久病的脉管病患者，有改善肢体症状，促进侧支循环建立，减轻组织缺血缺氧损伤的作用。组方有五种虫类药物和一种健脾和胃药，相得益彰，广泛用于各种难治性脉管疾病，达到“血无凝著，气可宜通”功效。本研究探索虫类药物治疗ASO的效果，并观察其相关的血管内皮功能因子变化情况，现报告如下。

1 资料与方法

1.1临床资料 选择2020年11月—2021年8月在石家庄市中医院脉管科住院的ASO 90例。纳入标准：符合《下肢动脉硬化闭塞症治疗指南》(2016年中华医学会外科学分会血管外科学组制定)的诊断标准[5]；Fontaine分期：Ⅱ～Ⅲ期；年龄40～70岁，有自主行为能力；无严重心脑肝肾等脏器疾病；同意并理解本课题研究，并签署知情同意书。排除标准：过敏体质，对本研究药物过敏或可能过敏者；合并严重的肝肾功能障碍及恶性肿瘤患者；患有精神障碍不能配合治疗者；正在参加其他药物试验的患者；近期有出血性疾病的患者。按治疗方法分为观察组和对照组各45例。观察组男30例，女15例；年龄(62.52±10.51)岁，病程(5.86±3.19)年；病变部位：左下肢15例，右下肢14例，双下肢16例；Fontaine分期：Ⅱ期30例，Ⅲ期15例。对照组男28例，女17例；年龄(63.15±12.85)岁，病程(6.08±2.86)年；病变部位：左下肢12例，右下肢13例，双下肢20例；Fontaine分期：Ⅱ期28例，Ⅲ期27例。2组性别、年龄等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究已通过我院医学伦理委员会批准。

1.2治疗方法 2组均积极治疗原发病，并嘱患者低盐低脂饮食，严格戒烟戒酒，适当锻炼、自然保暖，调畅情志。2组均给予口服阿司匹林(拜耳医药保健有限公司，国药准字J20171021)100 mg，1/d，阿托伐他汀钙片(北京嘉林药业股份有限公司，国药准字H20093819)20 mg,1/d。对照组给予口服贝前列素钠片(北京泰德制药股份有限公司，国药准字H20083598)80 μg,3/d；观察组给予口服贝前列素钠片联合虫类药物。虫类药物为：地龙1 g、穿山甲1 g、蜈蚣1 g、土鳖虫1 g、全蝎1 g、山药3 g、三七粉2 g打粉装入空胶囊，每日一剂分2次口服。2组均治疗4周。

1.3观察指标

1.3.1临床疗效：参照中华全国中医学会脉管专业委员会制定疗效判定标准[6]，分为显效、有效、改善、无效，总有效率=(显效+有效+改善)/总例数×100%。

1.3.2踝肱指数(ABI)：患者取仰卧位，用12 cm×40 cm气袖分别置于双侧踝部及上臂，用多普勒听诊器协助测定足背或胫前动脉、胫后动脉以及肱动脉收缩压，二者之比即为ABI。

1.3.3间歇性跛行距离：指患者从开始走路，或走了一段路程以后(一般为数百米左右)，出现单侧或双侧腰酸腿痛，下肢麻木无力，以致跛行，但稍许蹲下或坐下休息片刻后，症状可以很快缓解或消失，患者仍可继续行走，再走一段路程后，上述症状再度出现；此时行走的距离为间歇性跛行距离。

1.3.4血管内皮功能情况：抽取清晨空腹8 h肘静脉血4 ml，离心10 min后吸取血清，-20 ℃保存待测。采用酶联免疫吸附试验检测血清一氧化氮(NO)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、内皮素-1(ET-1)、内皮脂酶(EL)水平。

1.3.5安全性评价:记录2组治疗期间恶心、腹泻、消化不良、出血及血小板数目等情况。

2 结果

2.1临床疗效 观察组显效15例，有效22例，改善5例，无效3例，总有效率为93.33%；对照组显效10例，有效19例，改善9例，无效7例，总有效率为84.44%。观察组总有效率高于对照组(P<0.05)。

2.2ABI 2组治疗后ABI和间歇性跛行距离均长于治疗前，且观察组长于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 不同方法治疗ASO 2组治疗前后ABI和间歇性跛行距离比较

2.3血管内皮功能 2组治疗后NO水平均较治疗前升高，且观察组高于对照组(P<0.05);2组治疗后MCP-1、ET-1、EL水平低于治疗前，且观察组低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 不同方法治疗ASO 2组治疗前后血管内皮功能比较

2.4安全性评价 观察组发生不良反应2例(4.44%)，其中腹泻和血小板减少各1例；对照组发生不良反应3例(6.67%)，其中皮下出血1例，血小板减少2例。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组不良反应均可耐受。

3 讨论

ASO是因下肢大中动脉狭窄或闭塞，导致肢体缺血缺氧的疾病。年龄越大，发病率越高，且男性发病率高于女性[7]。>80岁老年人因该病致死率高达16.63%[8]。近年来，ASO发病率逐年增高[9]。ASO患者早期临床表现为患肢发凉怕冷、皮色苍白、麻木，出现间歇性跛行；后期表现为夜间静息痛、坏疽，严重者导致截趾、截肢，甚至死亡。ASO中医称为“脉痹”“脱疽”，脾肾阳虚为本，寒湿外伤为标，气血凝滞、瘀血阻滞为其主要病机[10]。纵观疾病始末，活血化瘀为主要治则。中药活血化瘀力量最强首推虫类药物。贝前列素钠片是常用的血管活性药物，可抗血小板聚集、扩张血管、提高安静状态下组织携氧能力，从而改善缺血[11]。本研究结果显示，观察组总有效率高于对照组，分析原因可能为虫类药物可抗炎镇痛、提高机体免疫力，扩张血管、改善微循环；降血脂、抗血栓、保护血管内皮，从而抑制动脉斑块形成，改善临床症状。

ABI指踝部动脉压与肱动脉压的比值，是血管外科常用的无创检查手段，对动脉狭窄的敏感度为90%，对健康动脉特异度为100%[11]。ABI≤0.9即表示出现动脉狭窄。本研究结果还显示，观察组治疗后ABI较对照组升高，提示虫类药物能扩张血管、降低外周动脉阻力、改善外周血液循环[12-15]。

ASO发生发展的病理基础是血管内皮损伤，血液循环与血管壁天然的屏障是血管内皮，其既可以使血管管腔收缩与舒张，又可以防止形成管腔内血栓。血管内皮出现功能障碍时，血管发生痉挛，激活脂质沉积物、血小板、炎性因子，从而形成粥样斑块，造成管腔狭窄[16-17]。血栓形成常见原因为血管内皮屏障功能遭到破坏。NO是血管内皮保护因子，具有舒张血管及保护内皮的作用，阻止动脉斑块形成[18]。MCP-1是一种趋化蛋白，参与动脉粥样硬化斑块的早期环节，激活炎性因子、破坏内皮细胞[19]。ET是血管收缩作用最强的生物肽，有3种构体，最先表达的为ET-1，机体含量增加，表明血管内皮功能受到破坏[20-22]。EL作为一种脂肪酶，可调节高密度脂蛋白胆固醇代谢、参与机体炎症反应等[23]。

现代药理表明，蜈蚣具有抗炎镇痛、抗栓、抗炎，提高免疫功能作用；地龙扩张微血管，改善微循环，防止血栓形成，溶解血栓；土鳖虫抗凝、降血脂、保护血管内皮；穿山甲具有降低血黏度等功效。虫类药物气味难闻，加入山药顾护脾胃；三七活血散瘀定痛，抗血栓、增强免疫力。血管内皮破坏、脂质样沉积物蓄积成斑块，蓄积成“毒性病理产物”，位于脉络中、位置深，虫类药物性毒，具有活血化瘀通络、攻毒散结通络之功效，以毒攻毒。本研究结果显示，观察组治疗后NO高于对照组，MCP-1、ET-1、EL均低于对照组，不良反应发生率2组比较差异无统计学意义。提示虫类药物可保护血管内皮功能，且不增加不良反应。

综上所述，虫类药物治疗ASO临床效果好，可改善血管内皮功能，增大间歇性跛行距离，安全可靠，具有临床应用价值。