双嘧达莫联合静脉注射人免疫球蛋白和阿司匹林治疗对川崎病患儿凝血功能、免疫功能及预后的影响

冯双双，田 赛，矫 岩

川崎病(KD)是一种全身血管炎综合征，好发于5岁以下儿童，可损伤患儿冠状动脉，以持续高热、红斑等症状多见[1]。若不及时治疗可发生冠状动脉瘤，病情严重时可对患儿生命造成严重威胁[2]。静脉注射人免疫球蛋白(IVIG)和阿司匹林是临床治疗KD的标准方法，疗效虽好，但仍有10%～20%的KD患儿会出现IVIG耐药，或对阿司匹林不耐受，且此类患儿极易发生冠状动脉损伤，严重者可形成冠状动脉瘤，对患儿预后造成影响[3]。因此，寻求更有效且安全的治疗方案具有重要临床意义。有报道显示，在IVIG和阿司匹林治疗的基础上联合双嘧达莫可提高KD患儿的疗效[4]。鉴于此，本研究探讨双嘧达莫联合IVIG和阿司匹林治疗对KD患儿凝血功能、免疫功能及预后的影响，报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集我院2017年6月—2021年12月收治96例KD患儿的临床资料。①纳入标准：均符合KD相关诊断标准[5]；持续发热≥4 d，伴口唇发红、手足硬性水肿等；临床资料齐全；无冠状动脉疾病史。②排除标准：合并肿瘤、感染性疾病者；伴严重凝血功能障碍者；继发性细菌感染者；对本研究药物过敏者。按不同治疗方法将KD患儿分为对照组47例与研究组49例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 不同方法治疗川崎病两组一般资料比较

1.2方法 两组均给予退热、营养支持、纠正电解质紊乱等对症处理。对照组给予IVIG(山西康宝生物制品股份有限公司，国药准字S19994004)和阿司匹林(华阴市锦前程药业有限公司，国药准字H20046739)：IVIG单次静脉注射2 g/kg，1/d；阿司匹林10 mg/kg口服，4/d，患儿体温恢复正常3 d后可调整剂量，2周内减至每天5 mg/kg。研究组在此基础上联合双嘧达莫(南通久和药业有限公司，国药准字H32023228)5 mg/kg口服，3/d。两组均连续用药2个月后评估疗效。

1.3观察指标

1.3.1临床症状缓解时间：比较两组发热、躯干红斑、结膜充血、颈淋巴结肿胀、口腔黏膜弥漫性充血等临床症状缓解时间[6]。

1.3.2免疫功能：于治疗前后分别抽取两组晨起空腹静脉血3 ml，使用流式细胞仪检测CD4+、CD8+，并计算CD4+/CD8+。

1.3.3凝血功能：于治疗前后分别抽取两组晨起空腹静脉血2 ml，置于枸橼酸钠抗凝管中，离心分离血清，采用全自动凝血分析仪检测凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、血浆纤维蛋白原(FIB)、凝血酶时间(TT)。

1.3.4冠状动脉损伤：治疗2个月后使用美国GE V730 Expert超声诊断仪检查两组治疗后冠状动脉损伤情况[7]，并进行比较。损伤程度：冠状动脉内径3～4 mm，与主动脉根部内径之比0.16～0.30为轻度；冠状动脉内径4～8 mm，与主动脉根部内径之比0.30～0.60为中度；冠状动脉内径≥8 mm，与主动脉根部内径之比≥0.60为重度。

1.3.5不良反应：比较两组不良反应发生情况。

2 结果

2.1临床症状缓解时间比较 研究组发热、躯干红斑、结膜充血、颈淋巴结肿胀、口腔黏膜弥漫性充血缓解时间均较对照组短(P<0.05)。见表2。

表2 不同方法治疗川崎病两组临床症状缓解时间比较

2.2免疫功能指标比较 治疗后，两组CD4+、CD4+/CD8+均较治疗前降低，CD8+较治疗前升高，且研究组上述指标降低或升高程度均大于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 不同方法治疗川崎病两组免疫功能指标比较

2.3凝血功能指标比较 治疗前和治疗后，两组PT、TT及APTT水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组FIB水平较治疗前降低，且研究组低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 不同方法治疗川崎病两组凝血功能指标比较

2.4冠状动脉损伤情况比较 治疗后，研究组冠状动脉损伤总发生率低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 不同方法治疗川崎病两组冠状动脉损伤情况比较[例(%)]

2.5不良反应 研究组发生头晕、头痛、恶心、呕吐各1例，不良反应发生率为8.16%；对照组发生头痛、恶心各1例，不良反应发生率为4.26%。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组不良反应经止吐、止痛等对症处理后均缓解或消失。

3 讨论

KD是一种儿科常见的血管炎性疾病，冠状动脉损伤是其主要并发症，亦是导致患儿死亡的主要原因[8]。目前，临床治疗KD的方法主要为IVIG联合阿司匹林与恢复期抗血栓治疗。阿司匹林为非甾体抗炎药，具有抗炎、镇痛及解热的功效；同时还可抑制血小板聚集、血栓形成及内皮活化[9]。IVIG在感染性疾病的治疗中得以广泛使用，对免疫功能具有一定调节作用，并具有高度拮抗血小板黏附作用[10]。双嘧达莫是一种传统的抗血栓药物，对血小板聚集起拮抗作用，从而抑制血栓形成，延缓血栓栓塞进展；联合阿司匹林可提高疗效，进而扩张血管，改善机体循环，减少冠状动脉阻力，增加血流量，改善心肌供血[11-12]。本研究发现，与IVIG和阿司匹林治疗相比，研究组临床症状缓解时间明显缩短，与何琳琳等[13]报道相符。表明上述3种药物联合治疗KD可促进相关症状改善，提高疗效。

相关报道显示，KD的发生、发展与细胞免疫及体液免疫功能异常密切相关[14]。王新芳等[15]研究指出，与健康儿童、其他感染性发热患儿相比，KD患儿CD4+、CD8+、CD4+/CD8+明显异常，且上述指标可作为KD诊断的有效指标。本研究发现，治疗后，两组上述免疫功能指标均有所改善，且研究组改善效果更佳，说明联合治疗可增强免疫功能的改善效果，加速疾病康复。考虑其原因可能是三种药物均具有调节机体免疫功能作用，且双嘧达莫可提高阿司匹林药物峰浓度[16]。

目前，有关KD具体发病机制尚未明确，疾病早期，机体在细胞因子失衡及免疫紊乱、炎性因子活化等共同作用下，加重内皮细胞损伤，直接或间接激活凝血-纤溶系统，使血小板活化、聚集，进而诱发微循环障碍[17-18]。本研究发现，治疗后研究组FIB水平低于对照组，说明双嘧达莫联合IVIG和阿司匹林治疗改善机体凝血功能障碍效果更好。此外，本研究结果还显示，研究组冠状动脉损伤总发生率低于对照组，说明双嘧达莫联合IVIG和阿司匹林治疗可有效降低KD患儿冠状动脉损伤，改善预后。考虑其原因可能是双嘧达莫可扩张血管，降低冠状动脉阻力；并通过促进微循环而改善心肌供血，还可调节机体免疫功能，从而减轻炎症反应对冠状动脉的损伤[19]。另外，两组不良反应发生率比较无明显差异。由此可见双嘧达莫联合IVIG和阿司匹林治疗不会增加不良反应，具有一定安全性。

综上所述，双嘧达莫联合IVIG和阿司匹林治疗KD患儿可缩短临床症状缓解时间，改善凝血功能、免疫功能，降低冠状动脉损伤程度，且安全可靠。