结节性硬化症误诊分析及文献复习

刘 兰，王丽辉，崔晓普，王 欣，李宝广，郑华城，杨花芳

结节性硬化症(TSC)是一种常染色体显性遗传的神经皮肤综合征，全身各个系统均可受累，临床表现具有异质性，病情轻重程度个体差异大，不同年龄阶段表现亦有差异。TSC可累及中枢神经系统以及皮肤、心脏、肾脏、肺等多个器官，临床表现为癫痫、智力低下、面部血管纤维瘤、皮肤色素脱失斑、肺淋巴管平滑肌瘤、肾血管平滑肌脂肪瘤等复杂多样的表型。目前，该病误诊率仍较高，因此正确地识别TSC患儿，早期诊断并治疗极为重要。本文回顾性分析2017年5月—2019年5月我院收治的4例误诊为其他疾病的TSC患儿临床资料，并进行相关文献复习，以进一步提高医师对本病的认识。

1 病例资料

【例1】女，10个月13 d。因呕吐、腹泻3 d，抽搐1次入住神经内科。入院前3 d患儿无明显诱因出现非喷射性呕吐，呕吐物为少量胃内容物，每日约3次，伴有腹泻，大便为黄色稀便，每日1～2次，无发热、腹痛，未予治疗。因症状未缓解就诊于我院，就诊过程中抽搐1次，表现为意识丧失，双眼上翻，口唇青紫，无四肢肌力及肌张力改变，持续约1 min，缓解后精神反应可，无发热，无肢体活动障碍。患儿生后前胸、后背可见数个色素脱失斑，然后颜面部及会阴部相继出现色素脱失斑，3个月龄时就诊于当地医院诊断为“白癜风”，给予外用药物及激光治疗至今。既往无抽搐病史，否认家族史。患儿出生史及生长发育史无明显异常。查体：意识清，反应可，颜面部、躯干部、会阴部可见7处色素脱失斑，最大0.5 cm×0.5 cm，心肺腹查体无明显异常；四肢肌力、肌张力正常，双膝跟腱反射存在，双侧Babinski征阴性，Kernig征、Brudzinski征阴性。入院后查头颅CT：双侧大脑半球皮层及皮层下多发斑片状低密度影，双侧脑室壁可见多发高密度钙化斑。眼底筛查可见视网膜错构瘤。视频脑电图示：异常婴儿脑电图；清醒各期右侧颞区棘慢波发放，中颞区显著，睡眠期多。基因检测：TSC2自发突变。诊断为TSC。嘱家属停激光及白癜风相关药物，给予口服西罗莫司、奥卡西平治疗。随访半年无抽搐发作，无明显药物不良反应。

【例2】男，1岁6个月。因语言发育落后门诊就诊，患儿出生后10个月能发“ba、ma”音，现1岁6个月，仅能发数个叠词；运动发育同正常同龄儿童。家属诉患儿7个月时健康查体发现心脏肿物，于心外科诊断为心脏横纹肌瘤，建议择期手术。1岁时患儿因左膝肿物，行“左膝肿物切除术”。患儿出生史无异常，否认家族史。查体：精神反应可，颜面及躯干可见3处色素脱失斑，最大0.6 cm×0.5 cm，心肺腹查体未见明显异常，四肢肌力、肌张力正常，腱反射存在。心脏B超示：心室腔内中强回声团(考虑横纹肌瘤可能性大)。头颅MRI示：双额叶皮层及皮层下多发片状稍短T1长T2及高FLAIR信号，室管膜下多发结节样短T1短T2信号，考虑TSC。基因检测：TSC1自发突变。诊断为TSC。给予口服西罗莫司治疗，并给予康复指导，定期神经内科随访，6个月后心脏横纹肌瘤消失。

【例3】女，3个月12 d。因发现心脏占位病变3 d入住心外科，入院前3 d患儿体检时心脏B超提示右心室及右室流出道多发强回声，患儿平素无口唇发绀，无气促、水肿，外科建议择期手术治疗。术前患儿出现反复抽搐发作转入神经内科。抽搐表现为意识丧失，双眼斜视，口唇青紫，双手握拳，四肢强直，持续1～2 min，缓解后入睡，醒后精神反应可。1～2 d发作1次。患儿出生史无异常，否认家族史。查体：精神反应可，双下肢、躯干可见4处色素脱失斑，最大0.8 cm×0.5 cm。心律规整，心音低钝，未闻及明显杂音，余查体无明显异常。查心脏彩超：右心室及右室流出道内多发强回声(考虑横纹肌瘤可能性大)、卵圆孔未闭。MRI示：颅内多发异常信号，心室壁及室间隔多发结节样异常信号。视频脑电图示：全程不典型高度失律，异常婴儿脑电图。基因检测：TSC2自发突变。诊断为TSC。给予口服西罗莫司治疗，加用丙戊酸钠抗癫痫治疗。6个月后随访，患儿心脏横纹肌瘤明显减小，抽搐发作频率降低。

【例4】男，3个月8 d。因间断抽搐1月余入住神经内科。入院前1个月，患儿无诱因出现抽搐发作，表现为频繁眨眼，双手握拳，持续数秒钟缓解。7～10 d发作1次。查体：皮肤可见6处色素脱失斑，背部为主，最大1.0 cm×1.0 cm，心肺腹查体未见明显异常。患儿生后常规眼底筛查时发现“眼底病变”，眼底超声提示：右眼上方后极部半球形实性占位病变，颞侧后部继发性视网膜脱离，玻璃体部分后脱离，左眼未见异常。曾于外院诊断为视神经母细胞瘤，给予化疗2个月。辅助检查：头颅MRI示双侧大脑半球多发片状异常信号，左额叶病变较明显，室管膜下多发短T1短T2信号结节，考虑TSC。视频脑电图示正常婴儿脑电图。眼科会诊示右眼底乳头上方有一2PD大小灰白色病灶，均质，遮盖部分血管，视乳头处可见一圆锥状灰白色斑，考虑双眼视网膜病变，请结合临床。基因检测：TSC2自发突变。诊断为TSC。给予西罗莫司、丙戊酸钠口服，停止化疗。治疗后患儿抽搐未再发作，无视力改变，眼底病变无明显变化。

2 讨论

2.1临床特点 TSC是少数通过临床表现就能诊断的遗传性疾病之一，患病率为1/6000[1]，自发突变约占2/3[2]。我国人口众多，此病临床并不少见，常被误诊为白癜风、痤疮、心脏横纹肌肉瘤、视网膜母细胞瘤、自闭症等疾病，延误诊治。

随着产检技术的完善及胎儿心脏超声的普及，最早可在孕15周筛查患心脏横纹肌瘤的TSC胎儿[3]。胎儿期多表现为心脏内肿物、不规则心律、胎儿水肿或心包积液[4]。典型的心脏横纹肌瘤超声心动图表现为包埋在心室肌层的多发强回声结节状肿块，有时突入受累心腔内[4]。绝大多数胎儿心脏横纹肌瘤无症状或血流动力学改变，但可能在出生后因肿瘤阻碍流入或流出道出现症状。心脏横纹肌瘤虽出现较早，但远期预后好，部分患者可自行消退，若无流出道梗阻症状，无须手术处理，可使用mTOR抑制剂(西罗莫司或依维莫司)诱导肿瘤消退[5]。由于缺乏对此病认识，未及时给予筛查，少数患儿甚至行不必要的手术治疗，增加家属的精神压力及经济负担，延误患儿治疗。

TSC在不同的年龄阶段有不同特点的皮损，婴幼儿期的皮肤病变表现为色素脱失斑，大小不等，与周围皮肤分界明显的白色皮损，呈椭圆形或其他形状，分布无明显特征性[6]。色素脱失斑在短期内可随年龄增长而增多，但在年长儿童及成人中较稳定。血管纤维瘤多发于青少年，初为血管性斑疹，后逐渐生长为圆顶状的纤维性丘疹，大多分布在面部，呈红褐色或正常皮肤色泽，表面光滑，呈丘疹状或融合成小斑块状，无渗出及分泌物[7]，常被误诊为面部痤疮。鲨鱼皮斑多见于腰背部，皮损略高出皮肤，形状不规则，表面粗糙，呈橘皮样改变[7]。成人及年长儿童的指(趾)甲周和(或)甲下可见不规则的小结节[7]。少数患者可见前额略隆起纤维斑块[6]。不同年龄阶段患儿，具有不同表现的皮损，需要皮肤科医师提高警惕，及早识别，减少误诊。

中枢神经系统病变是影响预后的主要因素，临床上常被误诊为颅内恶性肿瘤、宫内感染等。癫痫、发育落后合并头颅影像学异常的儿童，需警惕TSC。头颅影像学可见室管膜下结节、皮层错构瘤、局灶性皮质发育不良及室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGA)等病变。90%的TSC患者出现室管膜下结节，是由异常细胞组成的脑室内突出物，通常出现在靠近尾状核的侧脑室，可能出现钙化[8]。TSC神经系统临床表现主要包括癫痫、智力低下、精神障碍等。85%的TSC患儿会出现癫痫发作，多起病于2岁以前，发作类型多样，以婴儿痉挛或局灶性发作最为多见，约2/3为难治性局灶性癫痫[9]。目前认为癫痫与局灶性皮质发育不良有相关性。部分TSC患儿伴随认知障碍、语言发育障碍、注意力缺陷、多动障碍等[8]，尤其孤独症谱系障碍较常见。有研究表明，难以控制的癫痫，特别是婴幼儿起病的癫痫影响TSC患儿智力发育，另外神经功能障碍严重程度与皮质损伤数量和大小也有一定相关性。10%～20%的TSC合并SEGA[8]，易出现梗阻性脑积水症状包括头痛、呕吐、局灶性神经功能缺损以及癫痫发作等，一般需外科手术干预。

在TSC中肾脏也常受累，表现为血管平滑肌脂肪瘤、肾囊肿、多囊肾、肾细胞癌。其中血管平滑肌脂肪瘤最为常见，由平滑肌、脂肪组织和血管组成，是高度血管化的良性肿瘤，有潜在恶化的可能，多发生于18岁以上人群，患病率随年龄增加而升高，临床表现为肾功能不全，随着肿瘤体积的增大，血管随之增多，可发展为多个易破裂的扭曲血管和动脉瘤，直径较大者(>4 cm)可自发破裂出血，典型表现为血尿、腹痛和腹膜后出血，建议积极治疗[10]。由于及时治疗能使血管平滑肌脂肪瘤有效缩小，减少不良事件的发生，故应及早诊断此病，减少误诊[11]。

视网膜错构瘤在TSC中常被误诊，约50%的TSC发生，多发生于视乳头及其附近，30%为双侧受累[12]。视网膜错构瘤可表现为钙化的多结节病变，呈桑葚状，也可为扁平的半透明白色病变。根据眼底形态学分为3型：Ⅰ型为白色透明或半透明的扁平状隆起；Ⅱ型为钙化的桑葚状隆起；Ⅲ型介于Ⅰ型和Ⅱ型之间[13]。儿童主要为Ⅰ型错构瘤，约占70%[12]。视网膜错构瘤通常较稳定，无视力损伤，但在少数病例中也有缓慢持续性生长的报道，并伴青光眼、渗出性视网膜脱离和玻璃体出血等并发症[14]。视网膜星形错构瘤早期可由光学相干断层扫描检出，表现为穹隆状高反射团块，伴有视网膜结构紊乱、后部阴影和虫噬样表现[15]。然而，由于TSC主要临床表现为神经系统或皮肤病变，常见的Ⅰ型视网膜错构瘤无钙化，呈透明或半透明状，边缘模糊，常被误诊或漏诊。Ⅲ型比较少见，常被误诊为视网膜母细胞瘤，这类患者需要全面的查体，必要时行头颅影像学检查，若有特征性表现，应考虑TSC，避免过早的摘除眼球或者不必要化疗。

淋巴管平滑肌瘤相对于其他症状和体征出现较晚，但肺部受累与高发病率和病死率相关，约30%的女性TSC会发展为肺部受累，为异常平滑肌细胞广泛增殖，导致双肺弥漫性囊性改变[16]。主要症状包括呼吸困难、胸痛、咳嗽，常见自发性气胸或乳糜胸，可导致呼吸衰竭，预后不良[17-18]。

除以上各个系统病变外，TSC还可以出现骨囊肿、牙釉质多发性小凹陷、牙龈纤维瘤、胃肠道病变等[1]，需要各科医师提高对本病的认识。

2.2诊断及治疗 根据2012年国际TSC共识会议修订的诊断标准进行诊断[1]。目前已将基因诊断纳入诊断标准，若TSC1或TSC2基因突变为明确影响蛋白表达的致病性突变即可确诊TSC[1]。TSC1基因位于染色体9q34，编码错构瘤蛋白[6]。TSC2基因位于染色体16p13.3，编码马铃薯蛋白。二者基因产物在体内形成二聚体，抑制mTOR通路的信号传递，调节细胞的增殖及迁移，并有抑制肿瘤的作用。若TSC1或TSC2基因发生突变，则激活mTOR信号通路，使细胞异常增殖导致疾病的发生[19]。在新发病例中，TSC2突变占多数；然而，在家族性TSC中，TSC1突变的发生率与TSC2相当[20]。虽有研究认为，TSC1突变通常是单个碱基替换导致的，而TSC2突变可能涉及大的片段缺失，TSC2通常比TSC1更容易导致严重的功能障碍，但该病临床表现具有高度异质性，不能由基因突变类型推测临床表现[20-22]。少数确诊患者检测不到TSC1或TSC2基因突变，可能为嵌合体或该病可能存在其他未知的致病基因位点[21]。

mTOR抑制剂是TSC特异性治疗药物，主要包括西罗莫司和依维莫司。临床证据表明，mTOR抑制剂可抑制室管膜下SEGA、肾脏血管平滑肌脂肪瘤、肺淋巴管平滑肌瘤进展，有助于心脏横纹肌瘤、皮肤血管纤维瘤消退，对难治性癫痫发作亦有帮助[23]。TSC相关癫痫的药物治疗原则与一般癫痫相同，可根据患者的年龄及发作类型选用相应的抗癫痫药物[1]。TSC重在遗传咨询及早期筛查，及早发现可治疗的并发症。该病需要长期系统性的随访管理，以减轻患者症状、早期发现无明显临床症状的病灶及减少并发症的发生。

2.3误诊原因分析及鉴别诊断 由于缺乏对此病认识，本文中2例就诊于心脏外科，未能给予及时诊断及治疗，直至患儿出现神经系统受损症状。心脏横纹肌瘤对心脏本身的影响较小，但及早地识别与TSC的关系是判断患者整体预后的关键因素。接诊医师对TSC认识不足，仅关注心脏病变，患儿皮损及语言发育问题未引起重视，导致误诊。心脏横纹肌瘤在胎儿及婴幼儿期发病率高，据文献报道胎儿期心脏横纹肌瘤中TSC占70%～90%，几乎100%的多发性横纹肌瘤患者为TSC，并且至少50%的TSC患儿有横纹肌瘤[24-25]，因此胎儿期及婴幼儿期的心脏肿瘤应高度警惕TSC。TSC主要与心脏纤维瘤相鉴别，心脏纤维瘤亦为婴儿期起病，发病率仅次于横纹肌瘤，但多见于左心室游离壁及室间隔，较少发生于心房，不能自行消退，需行手术切除治疗，预后较好[26]。

色素脱失斑是婴幼儿TSC常见的皮损，本文中1例被误诊为白癜风，接受不必要的治疗。误诊原因首先考虑为患儿较小，就诊时尚未出现其他系统受累表现，故未进一步行系统检查，其次接诊医师忽略了色素脱失斑的其他病因。白癜风为后天获得性的皮肤损伤，组织病理表现为黑素细胞减少或消失，表皮黑素颗粒缺乏，多巴染色呈阴性，伍德灯下白斑区见白色荧光[27-28]。而TSC色素脱失斑为先天性，病理组织显示为白斑处黑素细胞数量正常，多巴染色呈弱阳性，角质形成细胞及黑素细胞内的黑素小体小，黑素化程度低[29]。

本文中1例误诊为视网膜母细胞瘤，误诊原因考虑为接诊医师忽略了患儿皮肤损伤，未能识别TSC典型的头颅影像学表现，导致误诊。视网膜母细胞瘤是婴幼儿期常见的眼内原发性恶性肿瘤，疾病早期与视网膜错构瘤类似，但该病进展快，病死率高[30]，常出现视神经管及颅内侵犯，分为遗传型和非遗传型，其中遗传型为常染色体显性遗传，常有阳性家族史，可行基因筛查鉴别[31]。该患儿虽为眼部伴颅内病变，但疾病进展缓慢，颅内病变有典型的TSC影像学表现，可排除视网膜母细胞瘤诊断。

2.4防范误诊措施 TSC多个系统均可受累，临床表现复杂多样，不同年龄阶段临床表现亦不同，首次就诊主诉差异较大，常分散于不同科室就诊，容易误诊。通过对本组4例诊疗经过进行分析，认为以下措施可减少或避免TSC误诊误治。首先，各科医师需加强对本病的认识，熟悉TSC各个系统受累的临床表现，提高鉴别诊断能力。其次，临床接诊时应详细采集病史，仔细体格检查，避免遗漏其他系统病变，如患者有多系统受累情况，应对病情进行整体综合分析，高度警惕综合征的可能。此外，对于临床表现不典型的患者，应具有发散性诊断思维，进一步完善相关检查，必要时请多学科会诊协助诊断。

综上，TSC可累及不同的系统，首次就诊的主诉具有多样性，因此容易被误诊。临床医师应详细采集病史，仔细体格检查，对病情做出整体分析，降低误诊率。