化脓性关节炎发病的X-连锁无丙球蛋白血症1 例

卢俭，刘健，黄芸

(1.中国人民解放军联勤保障部队第九二四医院 儿科，广西 桂林 541000；2.桂林医学院附属医院 肿瘤科，广西 桂林 541001)

0 引言

X-连锁无丙球蛋白血症(X-linked agammaglobulinemia，XLA)是由于Xq22.1 上的 Tec 家族成员 Bruton 酪氨酸激酶(BTK)基因突变导致成熟B 细胞发育障碍，进而引发免疫蛋白的合成障碍。该疾病的本质是一种原发性的免疫缺陷症状，与基因组突变或者基因片段缺失导致的机体免疫削弱有关[1]。在本次研究中，我们报道1 例XLA 的患儿诊疗案例，该患儿以化脓性关节炎为首发症状，患者发病年龄较大，临床潜伏期长，通过全外显子测后最终确诊。

1 临床资料

1.1 现病史

男性患儿，6 周岁，反复左侧膝关节肿痛不适伴咳嗽1 月余，加重3 天入院，患儿家属代述1 月前，患儿出现左膝关节肿痛不适伴进行性关节活动障碍，呈跛行，有阵发性咳嗽，无咳浓痰、咯血，当时无发热，发病后至当地医院住院治疗，经对症处理后(具体治疗方案不详)，左侧膝关节疼痛症状好转，可正常行走，且咳嗽症状减轻。3 天前，患儿突然自觉左侧膝关节疼痛症状较前有所加重，表面潮红，活动受限，伴发热，热峰波动在38.0℃-39.0℃。为进一步治疗来我院。

图1 患者及其父母 BTK 变异位点测序图

1.2 既往史及家族史

患儿系早产儿，孕28 周，既往无反复呼吸道、中耳炎、腹泻病史。否认家族类似遗传病史。

1.3 入院查体

体温39.9℃，心率166 次/分钟，呼吸频率29次/分钟。患儿哭闹，神清，精神欠佳，轻度贫血貌，白色膜状物附着口腔，不易拭去。双肺呼吸音粗，未闻及啰音，查体无异常。左膝关节红肿压之痛感明显，表面皮温升高，关节活动轻度受限，关节浮髌实验提示阴性，双下肢不对称，左侧大腿和小腿围分别为25cm 和22cm，右侧大腿和小腿围则分别是20cm 和18cm。

1.4 辅助检查和诊疗经过

患者血常规分析提示白细胞34.89×109/L，血红蛋白为97g/l，红细胞平均容积是59.9fl，血小板数值534×109/L，淋巴细胞百分率为0.106，此外，中性粒细胞百分率0.872，C 反应蛋白结果＞200mg/L，降钙素原26.09μg/L。血沉60mm/h。大小便常规、肝肾功能、电解质、抗O、类风湿性因子、补体C3、补体C4 大致正常。IgG、IgA、IgM 均为0g/l。T 淋巴占总淋巴比值96.26%、T 辅助占总淋巴比值60.96%、T抑制占总淋巴比值34.47%。2 次血培养出流感嗜血杆菌。心电图：窦性心动过速。骨关节X 片：左膝关节软组织明显肿胀，多考虑积液，未见明显骨质破坏。胸片：左下肺野内带局部支气管肺炎。B超：①双肾积水；②肝胆胰脾及腹腔未见异常；③左下肢动脉及深静脉可见段血流未见明显异常。左关节MRI：①左膝软组织肿胀并多处异常信号，软组织感染并脓肿形成？请结合临床；②左膝髌上囊及关节腔积液。入院先后予头孢噻肟钠、美罗培南、克林霉素抗感染、输注静注人免疫球蛋白。患儿体温仍反复，热峰下降，咳嗽症状消失，关节肿痛好转，左侧大腿围21.5cm，左侧小腿围18.5cm，右侧大腿围19.5cm，右侧小腿围18cm。建议完善基因检测，家长拒绝，予改用头孢哌酮舒巴坦抗感染治疗，患儿体温正常及关节肿痛消失后出院。患儿在11 个月后，因右侧关节肿胀伴发热入院。IgG、IgA、IgM 复查为0g/L。骨髓穿刺细胞学检查提示：粒缺乏，粒红增生活跃，巨核产板旺盛。与家属沟通后，送检患者及家长血样至武汉康圣达医学检验所行外显子测序分析。二代测序显示在 BTK 基因发现一处可能致病突变，患儿X 染色体10061367位点存在c.904G＞A(p.G302R) 的半合子突变。父母双亲样本验证，其母亲同样染色体位点存在杂合突变。

结合基因检查，证实患儿X 连锁无丙种球蛋白血症。患儿家长遵嘱定期每月在当地医院使用静注人免疫球蛋白，随访患儿化脓性关节炎至今无再发。

3 讨论

XLA 作为X-染色体连锁的隐性遗传性疾病，患者多从6 至9 个月后开始发病，因此时大多数母体抗体已经耗尽，因反复感染住院而完善免疫学检查，平均诊断年龄为2.5 岁，几乎所有XLA 病例均在5 岁前确诊[2]。绝大多数症状常表现为反复化脓性细菌感染，抗菌药物治疗效果差，容易迁延不愈。XLA 患者偶见骨和关节异常，其中以单侧或少关节炎最为常见，伴有结节提示类风湿关节炎。化脓性关节炎最常见的致病菌为支原体，排在第二位的是葡萄球菌[3]。

结合本例患儿并无反复呼吸道感染病史，以关节化脓为首发症状，发病年龄稍偏大，检查血清免疫球蛋白缺如，BTK 基因c.904G＞A 的半合子突变，该突变使302 号甘氨酸变成精氨酸(p.G302R)，结合患儿母亲的杂合突变，符合隐性遗传规律，考虑为致病基因。

基层医生诊断存在普遍延迟现象，有数据表明确诊前患儿需频繁就医，诊断后治疗费用昂贵，加大家庭及国家医疗压力，量化经济负担后发现，此类患者的住院费用超过居民家庭消费的40%，造成了灾难性支出[4]。所以提高儿科医生对于该疾病尽早发现、早诊断、早治疗的能力至关重要，新生儿期的原发免疫缺陷病早期筛查逐渐得到了全世界的重视。国外有学者提出生后1 年内的警告信号：(1)严重和(或)持续性感染；(2)接种活疫苗后的高反应性；(3)糖尿病史及自身免疫缺陷；(4)病原培养阴性的临床脓毒症；(5)皮肤大范围病变；(6)腹泻症状持续；(7)先心病病史；(8)出生时脐带的脱落大于30 天；(9) 具有家族史；(10) 淋巴细胞的持续减少或伴发其他细胞的减少；(11)确诊低钙血症伴或不伴有患儿惊厥的发作；(12)胸片正常或未见胸腺影症像[5]。从临床症状和可获得低成本的检查帮助临床医生尽早识别。目前还有新生儿期干血纸片筛查及基因测序筛查等方法未能全面铺开运用，由于经济及政府财政问题，仍处于临床模式识别[6]。

对于XLA 治疗，基层医生更关注一般治疗，患儿需特殊儿科护理，包括预防和治疗感染，适当隔离，加强营养，相关科室协助治疗。家庭成员已确诊者，应优生优育，进行产前诊断。对于低IgG 血症，每月可行一次静脉用病种球蛋白IVIG(400-600mg/kg)，普遍认为免疫球蛋白G 维持在5g/L 以上可降低感染及住院风险，但治疗需考虑个体化原则，根据不同患者提供不同剂量的免疫球蛋白G[7]，此类患者需要需持续终身使用。对于无法长期耐受IVIG 者，造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)仍是多数患者唯一切实有效的根治办法。目前许多研究者将一种新型的选择性去TCRαβT 细胞和B 细胞的HSCT 应用于临床，在防控 GVHD(移植物抗宿主病) 的同时，一定程度上避免了免疫重建延迟、感染风险增加等问题，极大提高了患者的临床获益[8]。此外，基因编辑的出现为XLA 的治疗提供了新选择，DNA 修复机制、干细胞生物学和基因组编辑技术方面的研究快速进展，基因编辑应用有极大希望发展到临床阶段。它有望治愈无法通过增加基因拷贝策略治疗的疾病，也可以治愈因同种异体骨髓移植而病重的患者[9]。

儿科医生做好患者接种疫苗的宣传工作尤为重要，预防接种疫苗可避免感染特殊细菌及病毒，预防接种、防止感染对他们更为重要和迫切。评估接种疫苗的风险和获益，相关文献对不同类型原发性免疫病患儿疫苗接种的推荐和禁忌种类的总结。其中，2018 年发布的《特殊健康状态儿童预防接种专家共识之三—原发性免疫缺陷病的预防接种》指南提出了患儿接种的一般原则[10]。通过各方支持及努力，相信不久未来能攻克难关，让更多患者重获新生。