氟尿嘧啶类药物治疗结直肠癌所致心脏毒性的临床分析

周殿友

(晋城大医院药学部，山西 晋城 048006)

0 引言

结直肠癌又被称为大肠癌，其主要是指人体大肠上皮来源的一种癌症，其包括结肠癌与直肠癌，且临床病理类型常以腺癌最常见，极少数癌症患者为鳞癌[1]。其实，现阶段临床医学研究中并没有对肠癌疾病致病因素明确，较多的医生在对肠癌疾病患者在临床诊断的时候，认为，患者致病原因是和自身的饮食习惯、遗传因子和饮食生活习惯息息相关的。加之，有学者也认为直肠息肉为肠癌疾病高危性因子之一[2]。患者若是接受过化疗治疗后，经过检查后，会发现其心脏出现毒性，主要是以为某种药物作用在患者心电传导系统亦或是心肌结构内，导致机体呈现出毒副作用。临床中较为常见的容易导致患者在治疗后呈现出心脏毒性药物包含：蒽环类药物和5-氟尿嘧啶(英文全称：5-flurouracil，英文简称：5-FU)类药物[3]。一般状况之下，人体患有该种疾病在早期的时候不会有临床的症状出现，但是随着疾病的发展，癌细胞将会呈现出不同种程度上的增长。例如，在疾病进展到特定阶段的时候，患者将会表现出，排便习惯出现变化、血便状况、腹泻状况、便秘状况、脓血便状况亦或是里急后重等各类状况[4]。与此同时，人体患有该疾病会排便将会慢慢的变细，有多数的患者在疾病晚期的时候，会出现消瘦与排便梗阻症状，有的患者还有恶病质症状出现。而且，因为该疾病隶属恶性肿瘤疾病之一，瘤体亦或是病灶将会入侵到患者阴道、膀胱亦或是尿道等各类器官和组织中，进而引发患者有下肢水肿症状、尿路刺激症状以及阴道留出液体、粪便等状况。结直肠癌疾病(英文全称：Colorectal Cancer，CRC)，疾病发病的概率作为国内全部肿瘤疾病中占比相对比较高的疾病之一，调查表明疾病发病的概率呈现出每年上涨的趋势。临床中，化疗治疗模式是对该疾病治疗的常用性手段。从国际角度上分析，一线的化疗治疗计划中都有一定量的5-氟尿嘧啶类药物[5]。随着近年之中，交叉学科肿瘤心脏病学(onco-cardiology)的逐渐兴起，氟尿嘧啶导致患者出现心血管毒性情况，也逐渐的受到了关注，现实则是大部分的数临床肿瘤医生还是对于化疗相关性的心脏毒性缺少系统性的认识与管理。美国的临床肿瘤学会也发表了《预防和监测成人癌症患者心功能障碍指南》，欧洲的肿瘤内科学会以及心脏并学会都发布了对于肿瘤治疗相关性的心血管毒性的指南以及声明。心绞痛，也就是胸骨后的疼痛，属于最为常见的一种氟尿嘧啶心脏毒性的临床表现，高达19%的患者，在进行了氟尿嘧啶治疗之后出现心绞痛，也有其他较为常见的症状包括了心悸、气紧、血压改变、心肌梗死，较为少见的严重患者则可能会发生心肌炎、充血性心力衰竭、心源性休克或是猝死、心动过速等情况。对于首次心绞痛的情况，通常会发生在FU 化疗的第1 个周期之中，而在中位发生症状的时间大部分是在FU 治疗开始后的12h，(范围为3-18h)，这种情况可能够会伴有肌钙蛋白增高或者是心电图缺血性的改变，部分的患者，可能会出现钙拮抗剂的阻断。另外，无症状性的心肌缺血与心肌梗死也是FU 常见的心脏毒性的表现，是一项用动态。为了能够更好的防治5-FU 类的药物对于结直肠癌的患者造成的心脏毒性，就针对5-氟尿嘧啶类药物的方案进行讨论。文章讨论了氟尿嘧啶类药物治疗结直肠癌所致心脏毒性，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

针对2019 年7 月至2020 年7 月，所有接诊的患者，同时需要化疗的结直肠癌患者，共有179 例，应用的是含氟尿嘧啶类药物方案来进行化疗，其中有男性患者135 例，女性患者44 例，患者年龄在56 岁到73 岁之间，平均(65.4±2.1)岁之间。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：(1)患者确诊为结直肠癌；(2)试验是基于伦理委员会同意的基础上进行的。

排除标准：(1)患者伴有全身性的感染疾病，也没有办法参与到调研之中；(2)患者中途退出。

1.3 方法

(1) FOLFOX6 治疗计划，运用奥沙利铂药物100mg/m2实施静脉滴注，时间控制在两个小时。在患者接受治疗的第一天，运用亚叶酸钙药物400mg/m2实施静脉滴注，时间控制在两个小时，持续性给药一天；将5-氟尿嘧啶药物配合用药，剂量控制在400mg/m2，实施静脉滴注，时间控制在两个小时，而后以2400mg/m2，持续性静脉滴注药物，时间控制在46h，治疗的周期控制在两周，需要最低接受治疗三周期。

(2) CapeoX 治疗计划，运用奥沙利铂药物130mg/m2实施静脉滴注，时间控制在两个小时。在患者接受治疗的第一天，运用卡培他滨片药物900mg/mL 实施口服用药，每日两次，用药时间在14d。将三周当作一个治疗的周期，接受两周的药物治疗。

(3)采取卡培他滨单药治疗计划，运用卡培他滨片药物1250mg/m2，实施口服用药，每日两次，用药时间在14d。将三周当作一个治疗的周期，接受两周的药物治疗。

1.4 对于患者的心脏毒性进行评价

在接受治疗前，对于患者做好心电图(ECG)、左室射血分数(LVEF)和心肌酶等各个方面的检查，所有的患者在指标方面都基本正常。在每个周期化疗结束之后，都要对以上指标进行复查。对于患者的心脏毒性进行评价，按照NCI 的标准，将其分为0～Ⅳ级。随访的时间是在患者化疗结束之后的1 个月，随访率为100%。

1.5 统计学意义

SPSS 22.0 软件进行t、χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 观察患者的ECG、LVEF、心肌酶变化的情况

对于179 例的患者情况进行统计，其中可评价的为154 例，对于患者的心脏毒性进行评价，其主要的表现是患者的ECG 在异常发生率与心肌酶方面都有所升高，而且随着患者的化疗周期的提升有所升高；患者的LVEF 减低会随着化疗的周期的提升而降低，而所有的出现的LVEF 减低与心肌酶都有一定的升高，而且病例都发生了ECG 的异常。在检查之后，这三项指标的异常主要出现在患者的化疗3 个周期之后，其发生的概率会随着患者的化疗周期的增加而增加。见表1。

表1 含5-氟尿嘧啶类药物的方案在治疗结直肠癌导致患者的心脏毒性指标变化情况 [n(%)]

3 讨论

目前不只是我国，很多的国家出现结直肠癌的发病情况都呈现出年轻化的趋势，而且结直肠癌属于一种常见的恶性肿瘤，根据调查显示，我国出现结直肠癌的病例是已经到达了38.8 万例，而且目前我国的结直肠恶性肿瘤已经排到了第3 位，统计得出，该疾病导致人们出现死亡的数量大约在18.7万例[6]。而且，不难发现，国民的生活模式存在较多的变化，还是有非常多的医疗期刊进行了多项的研究。对于患者目前主要采取的是化疗方式，5-氟尿嘧啶类的药物主要有5-FU 类药物、卡培他滨类药物、替吉奥类药物、替加氟类药物等，上述的药物都范围比较广的被运用在对上皮来源类恶性肿瘤疾病治疗中，例如，药物可以运用在对头颈部肿瘤疾病与消化道肿瘤疾病等中。经过调查发现，5-FU 药物治疗的最广泛性毒副作用为心脏毒性质的毒副反应，作为化疗治疗后导致患者出现心脏毒性状况的第二种常见性因素，该药物的毒副作用仅仅比蒽环类药物毒副作用低[7-8]。根据一项前瞻性的研究结果报道显示高达35%的患者，在使用了5-FU 之后发生了心电图或者是症状诊断的心肌梗死。不同的报道之中，也有结果表示，患者的心电图改变的发生率范围波动在4%-88%之间，这可能和患者既往的心脏疾病有着一定的关联。在对于卡培他滨的研究之中，也存在着相似的无症状或者是有症状性的心脏毒性方面的表现。患者发生心衰发生概率比较低，也有个案报道,-前瞻性研究纳入106 例接受了FOLFOX4 辅助化疗的方式，结直肠癌的患者，观察5-氟尿嘧啶化疗对长期的心功影响，表明患者在治疗后血浆N 末端脑钠肽前体和乳酸水平虽明显升高，但不会出现长期的左心室射血功能异常[9-10]。5-FU 类药物可能导致患者血管内皮损伤、血管痉挛，所以需要控制好治疗的剂量与时间。

此次试验结果表明：对于患者的情况进行评价，154 例在接受化疗之后ECG 的异常发生率与心肌酶的升高，都会随着患者的化疗周期的增加而有所提升；而患者的LVEF 在减低之后，会随着化疗的周期提升而有所降低，ECG 发生异常之后，主要的表现就是ST-T 的改变(25.3%)，以及心律的失常(23.4%)，包括QT 间期的延长(15.6%)，这种情况大部分出现在化疗的第3 周期之后，患者常见的表现就是会出现多种的ECG 异常。氟尿嘧啶出现相关的心脏毒性在严重程度上，主要为登记就是Ⅰ级和Ⅱ级。

综上所述，氟尿嘧啶类的药物，在对于治疗结直肠癌相关的心脏毒性大部分都是轻度的，而患者的主要表现就是ECG 有异常，导致患者出现了心肌缺血与心律失常等病变，其发生率可能和氟尿嘧啶的累积量有着一定的关联。