高剂量维生素D辅助双C方案对高龄妊娠期糖尿病患者胰岛素敏感性、血清visfatin及RBP4水平的影响

宋海青，师金玉，尹妮

（安阳市第六人民医院1.产二区；2.产一区，河南 安阳 455000）

妊娠期糖尿病即妊娠期间首次发现或发生的糖耐量下降或糖尿病，患者空腹时血糖水平≥5.1 mmol/L，多数患者可在生产后，血糖和糖代谢恢复至正常水平，但患者易发生妊娠期高血压、巨大儿、流产等并发症，其中高龄产妇为该病好发人群之一，故关注高龄妊娠期糖尿病患者的治疗，改善血糖水平和母婴结局十分重要［1］。双C方案是一种以血糖动态监测系统（CGMS）对患者血糖变化监测为基础，配合以皮下持续输入系统（CSH）持续泵入胰岛素进行血糖控制的新技术，可稳定、个体化的进行血糖控制，但随着胰岛素抵抗的加重、孕周的增加和炎症、激素等多种因素的综合干扰，效果逐渐被影响，故寻求改善相关影响因素的联合治疗十分必要［2］。有研究［3］显示：维生素D 缺乏在妊娠期糖尿病发展、发生中扮演着重要角色，可能涉及炎症、免疫机制加重胰岛β 细胞损伤和胰岛素抵抗，且对不良母婴结局有明显增加效果，重视维生素D 的补充可能有利于高龄妊娠糖尿病患者的治疗和预后，故本研究试以高剂量维生素D 补充作为双C 方案的辅助治疗，并观察其效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018 年9 月至2020 年9 月安阳市第六人民医院产科高龄妊娠期糖尿病患者93 例。纳入标准：经葡萄糖口服耐量试验检验后确诊，符合妊娠期糖尿病相关指南［4］；妊娠中未曾使用过糖皮质激素类药物；妊娠年龄35 岁以上；签署知情同意书。排除标准：合并免疫、内分泌相关疾病者；多囊卵巢综合征及习惯性流产者；原发性糖尿病史者等。随机数字表法将患者分为两组，双C组46 例，年龄36～43 岁，平均（39.48±2.83）岁；经产妇21 例，初产妇25 例；孕周25～27 周，平均（26.32±0.68）周。联合组47 例，年龄36～45 岁，平均（39.62±2.95）岁；经产妇23 例，初产妇24 例；孕周24～27 周，平均（26.19±0.74）周。两组孕次、孕周等资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

以常规有氧运动、饮食干预为基础，双C 组以地特胰岛素（国药准字J20090101，丹麦诺和诺德公司）0.4 u/（kg·d）静脉泵注，以总量50%为基础量，后在3 餐前将剩余50%追加使用，并结合血糖CGMS 动态监测结果对后1 d 使用胰岛素时得泵入速度和用量进行调整，使患者血糖水平维持在正常标准，联合组在双C 治疗基础上加用维生素D（国药准字H20113033，青岛双鲸药业有限公司）30 万u 高剂量肌肉注射，均持续治疗2 周。

1.3 观察指标

分别于治疗2 周末及入组时观察各组：①胰岛素敏感性：包含空腹胰岛素（FINS）、餐后2 h（2hPG）、空腹时血糖（FPG）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和分泌指数（HOMA-β）测定和计算。②血清生化指标：脂联素（APN）、内脂素（visfatin）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和视黄醇结合蛋白4（RBP4），以酶联免疫吸附法检测并比较。③Toll 样受体相关指标：以ELISA 法对Toll样受体4（TLR4）、Toll 样受体2（TLR2）测定。④母婴结局：观察两组患者早产儿、胎膜早破及羊水过多等发生情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 24.0 行数据分析，计数资料用百分率（%）表示，采用χ2检验；计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间行独立样本t检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组胰岛素敏感性相关指标变化比较

联合组2 周末，HOMA-IR、FPG、FINS 和2hPG 水平均低于双C 组，HOMA-β 高于双C 组，差异有统计学意义（t=9.304 0,2.279 0,10.431 3,2.1622,8.1581；P=0.0000,0.0250,0.0000,0.0332,0.0000）。见表1。

表1 两组胰岛素敏感性相关指标变化比较（±s）

表1 两组胰岛素敏感性相关指标变化比较（±s）

注：1）与入组时比较，P＜0.05；2）与双C 组比较，P＜0.05。

2.2 两组血清生化指标变化比较

联合组2 周末，RBP4、TNF-α 和visfatin 水平均低于双C 组，APN 高于双C 组，差异有统计学意义（t=10.5605,7.7902,8.1502,6.8847；P=0.0000,0.0000,0.0000,0.0000）。见表2。

表2 两组血清生化指标变化比较（±s）

表2 两组血清生化指标变化比较（±s）

注：1）与入组时比较，P＜0.05；2）与双C 组比较，P＜0.05。

2.3 两组Toll 样受体相关指标变化比较

联合组2 周末，TLR4、TLR2 表达均低于双C组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组Toll 样受体相关指标变化比较（±s）

表3 两组Toll 样受体相关指标变化比较（±s）

注：†与入组时比较，P＜0.05。

2.4 母婴结局

联合组发生1 例羊水过多和2 例胎膜早破，双C 组发生3 例羊水过多、4 例早产和3 例胎膜早破。两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

妊娠期间患者胰岛素抵抗加强、葡萄糖需求量提升和胰岛素相对的分泌不足是妊娠期糖尿病发生的主要原因，在有糖尿病的孕妇中，妊娠期糖尿病占比＞90%，高龄产妇中占比可能更高，此外妊娠期糖尿病高龄患者不良妊娠结局的发生也将大大增加，故加强高龄妊娠期糖尿病患者血糖控制和治疗，对妊娠结局改善和患者预后有重要意义［5］。双C 方案为临床糖尿病血糖控制的一种新型、安全的方法，可以有效、平稳的控制患者血糖，并维持血糖稳定性减少波动，但由于该病和炎症、雌激素、孕激素以及脂肪因子等多种因素有关，且随着孕周的增加胰岛素抵抗也愈加严重，患者易出现黎明现象和夜间低血糖等，削弱、影响双C 方案的实际效果［6］。研究［7］显示：妊娠期糖尿病患者血清25-羟维生素D 水平过低可对患者甲状腺功能、胰岛素抵抗和内皮功能等多方面产生负面影响，导致不良母婴结局的发生，补充维生素D 有利于患者胰岛素抵抗和母婴结局的改善，故重视高龄妊娠期糖尿病患者维生素D 的补充十分必要。

维生素D 为一种具有增强肌力、维持机体磷、钙浓度效果的固醇衍生物，可通过对肾小管产生刺激，促进磷与钙双重吸收；刺激成骨细胞分化、增殖，增加骨钙素的分泌和合成，从而利于骨间叶相关细胞向破骨细胞的分化和骨质吸收进程，促进钙结合蛋白在小肠黏膜的合成，增加钙在机体的吸收和利用；还可促进人体免疫细胞的分化、增殖，对免疫产生调节效果［8］。研究［9］显示：妊娠期糖尿病患者维生素D 缺乏现象普遍存在，而血清25 羟维生素D 低水平可对患者骨代谢和胰岛素抵抗产生直接影响，补充患者维生素D 水平有利于血糖水平的控制和胰岛素抵抗状态的改善。本研究联合组2 周末，HOMA-IR、FPG、FINS 和2hPG 水平均低于双C 组，HOMA-β 高于双C 组（P＜0.05），提示高剂量维生素D 辅助双C 血糖控制疗法，可显著改善患者胰岛素抵抗，提高血糖控制效果。本研究还显示两组羊水过多、早产及胎膜早破等不良母婴结局发生情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05），分析以上结果出现原因为，维生素D 可通过对胰岛β 细胞胰岛素分泌过程产生调节，增加组织、细胞的胰岛素敏感性，提高葡萄糖摄取和利用率，从而达到血糖调节效果，维生素D 还可增加钙离子在脂肪细胞中的水平，对过氧化酶r 受体产生抑制效果，从而达到增加机体胰岛素分泌和敏感性，抑制脂质相关进程，减轻炎症和免疫反应，从而达到改善母婴结局的效果［10］。

研究［11］显示：妊娠期糖尿病发展、发生过程中，维生素D 缺乏发挥着重要作用，其间患者体内血管细胞黏附因子和Toll 样受体通过炎症、免疫相关过程对妊娠期糖尿病的进程产生促进作用，本研究联合组2 周末TLR4、TLR2 表达、RBP4、TNF-α 和visfatin 水平均低于双C 组，APN 高于双C 组（P＜0.05），提示高剂量维生素D 辅助治疗可改善高龄妊娠期糖尿病患者维生素D 缺乏状态，从而调节该状态所介导的炎症、免疫过程相关生化因子的血清水平，此可能与高剂量维生素D 可对妊娠期糖尿病患者糖原分解产生干扰，还可对胰岛素抵抗产生明显降低效果，患者血糖得到显著改善后，其通过Toll 通路损伤胰岛β 细胞的作用也将明显降低，从而达到免疫调节和炎症减轻效果，维生素D 还可对脂肪成熟过程产生抑制效果，对脂肪细胞钙离子在细胞膜的流动过程进行调节达到抑制visfatin、RBP4 等脂肪相关因子的效果，此外维生素D 还可改善妊娠期糖尿病患者甲状腺功能和相关性激素水平，从而避免不良母婴结局的出现有关［12］。

综上所述，高剂量维生素D 可改善高龄妊娠期糖尿病患者胰岛素抵抗和炎症、免疫状态，调节Toll 样受体表达和相关生化因子血清水平，提高双C 方案血糖控制稳定性和效果，安全有效。本研究未对孕晚期妊娠期糖尿病患者应用维生素D 辅助效果进行探讨，后期将扩大受试对象范围，进行深入、多中心研究，以期为临床提供参考。